Viral delivery of abnormal tau into subiculum projecting entorhinal cells impairs temporal‐association memory in a mouse model of early Alzheimer's Disease
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Among the earliest signs of preclinical Alzheimer's disease (AD) are navigation impairments and the presence of abnormal hyperphosphorylated tau (aTau) proteins in the entorhinal cortex (EC), a brain region that encodes space and movement. As AD progresses and memory impairments develop, EC aTau spreads to the subiculum (Sub), a key region for memory encoding and recall. To better understand the impact of aTau progression from EC to Sub on neurophysiology and memory we designed a mouse model that seeds human mutant tau in Sub projecting EC neurons. METHOD: To best approximate the spread of aTau in early AD, we injected a cre-dependent virus that selectively deposits mutant human tau (AAV2/9-Flex-P301L-GFP) in a transgenic mouse line that limits cre expression to EC layers 2/3 cells (tg(Oxr-1cre)C14Stl/J). By injecting into Sub, only cre+ cells projecting to Sub are initially transfected by the virus. Male and female mice were given between 4 weeks to 12 months for aTau to express. Mice were then tested on spatial memory (water maze), temporal-association & contextual memory (trace-fear conditioning), and anxiety (elevated plus maze) tasks. Task performance was compared to cre -/- littermates who received the same virus injections but did not express the tau virus. RESULTS: Our viral strategy effectively limited transfection to Sub projecting EC layer 2/3 neurons. Immunofluorescence imaging confirmed that both human tau (AT7) and phosphorylated tau (AT8) were present in the EC-Sub circuit as early as 4 weeks post injection. Mice with hyperphosphorylated tau in Sub projecting EC neurons showed impaired trace memory (p = 0.027) while spatial and contextual memory remained intact. There were no differences in anxiety levels. CONCLUSION: We have shown that selective delivery of human mutant tau to the EC-Sub circuit impairs temporal-association memory. These data are in line with previous reports of circuit inactivations disrupting association memory, and offer a new model to probe specific memory loss and guide interventions to slow aTau spread and rescue memory.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».