Brain Transcriptome Analysis Identifies Sex‐Associated Synaptic and Immune‐Associated Genes Involved in Alzheimer's Disease and Psychiatric Disorders
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Sex differences significantly influence the risk and progression of neurodevelopmental and neurodegenerative disorders. Females exhibit higher susceptibility to Alzheimer's disease (AD), while males are more prone to Parkinson's disease and autism spectrum disorder (ASD). Despite these observations, the molecular mechanisms driving these sex differences remain poorly understood. METHOD: RNA-seq data from 2,211 samples spanning 13 brain regions and 980 individuals were obtained from the GTEx database. Autosomal genes with sex-differential expression were identified using robust linear regression, followed by meta-analysis. Genes meeting the significance thresholds (p < 0.05 and Q_pval < 0.05) were subjected to Gene Ontology analysis to explore their biological functions. Associations with neurological disorders were assessed using annotations from the GWAS Catalog. Single-cell RNA-seq data from the PsychENCODE Knowledge Portal (syn25922167) were analyzed to investigate the cell-type-specific expression patterns of the identified genes. RESULT: A total of 2,294 genes met the significance criteria (p < 0.05 and Q_pval < 0.05). Among autosomal genes with sex-differential expression, 1002 were more abundant in females and were primarily associated with neural-related pathways (e.g., synapse; p = 9.61 × 10⁻¹⁰) and immune-related pathways (e.g., lymphocyte activation; p = 3.99 × 10⁻²). Several of these neural and immune-associated genes are linked to several psychiatric disorders and AD. For instance, synaptic genes such as NRXN2 and CNTNAP2 are associated with ASD, while INPP5D, an AD GWAS hit involved in lymphocyte activation, stands out. Single-cell RNA-seq analysis revealed cell-type-specific expression patterns of these sex-associated genes. For example, INPP5D is predominantly expressed in microglia and endothelial cells, whereas NRXN2 is expressed in both excitatory and inhibitory neurons. CONCLUSION: This study highlights the critical role of sex-specific gene expression in brain disorders, particularly psychiatric disorders and AD. Synaptic and immune-associated pathways, mediated by key sex-associated genes such as NRXN2 and INPP5D, emerge as potential modulators of neurological disorders. These findings deepen our understanding of sex-specific brain pathophysiology and offer a foundation for developing personalized therapeutic strategies targeting these mechanisms.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».