Reduced cholinergic tone and hippocampal‐dependent cognitive impairments in APP <sup>NL‐F</sup> mice
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background The prevailing model of Alzheimer's disease (AD) proposes that the accumulation of misfolded amyloid‐beta (Aβ) peptides drives tau protein hyperphosphorylation and neuroinflammation, leading to neurodegeneration and cognitive decline. However, current therapeutic approaches targeting Aβ show only subtle effects on cognitive deficits. Interestingly, the loss of cholinergic neurons of the basal forebrain precedes and predicts pathology and neurodegeneration in AD. The vesicular acetylcholine transporter (VAChT), a key regulator of cholinergic signalling, functions at the presynaptic terminal by loading acetylcholine (ACh) into vesicles for secretion. Notably, VAChT expression is significantly reduced in AD brains, with changes observed early in disease progression. Whether these early changes in cholinergic synaptic function contribute to hippocampal dysfunction remains unclear. Using the APP NL‐F mouse model of AD, which expresses humanized Aβ with familial AD mutations, this study investigates the interplay between cholinergic signalling and hippocampal‐dependent cognitive function. Method ACh signalling was recorded using fibre photometry and the GRAB ACh sensor in the hippocampal CA1 region of freely behaving APP NL‐F and control mice performing the Trial‐Unique delayed Nonmatching‐to‐Location (TUNL) task. This task assesses spatial working memory, a cognitive domain impaired in AD. Large and small separation windows were used to challenge spatial discrimination. Result Analysis of VAChT levels have shown some dynamic regulation, but with aging VAChT levels decreased substantially. Recordings of ACh dynamics in the hippocampal CA1 region revealed behaviour‐associated changes, particularly during screen approaches, touches, and predominantly reward responses. Cholinergic tone decreases substantially in response to reward, demonstrating tonic ACh signalling that can change in response to specific stimuli. Young APP NL‐F mice, tested before substantial plaque accumulation, exhibit deficits in spatial working memory during challenging conditions, which associated with reduced cholinergic responses. The deficit in cholinergic tone in APP NL‐F mice closely mirrors the cholinergic dysfunction observed in the forebrain VAChT knock‐out mice, which showed pronounced impairments in learning, memory, and ACh signalling during the TUNL task. Conclusion These findings highlight the role of early deficits in cholinergic synaptic function associated with spatial memory impairments before overt pathology in APP NL‐F mice. Future experiments aim to develop strategies to rescue memory and cholinergic tone dysfunction.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».