Lung-tropic dual AAV-SP-C and microRNA gene therapy attenuates lung injury in mutant Sftpc mice
Notice bibliographique
Résumé
Mutations in the surfactant protein C (SP-C) gene (SFTPC) impair surfactant homeostasis, leading to respiratory distress in newborns or progressive interstitial lung disease. The most frequent mutation, I73T, results in the expression of a toxic dominant-negative form of SP-C, insinuating that for gene replacement therapy to be successful, suppression of the toxic form of the SP-C protein may also be necessary. Here, we capitalized on our rationally designed lung-tropic adeno-associated virus (AAV)6.2FF vector to develop a combinatorial gene therapy approach for treating SP-C disorders. In I73T-knockin mice exhibiting decreased Sftpc expression and toxic prosurfactant protein C (proSP-C) accumulation resulting in focal airspace enlargement, gene replacement therapy via airway delivery of AAV6.2FF expressing SP-C restored wild-type (WT) Sftpc and mature SP-C protein expression while significantly improving lung function and focal airspace enlargement. Next, we developed a dual-function AAV6.2FF to express functional SP-C and suppress the toxic 173T SFTPC gene (AAV-SPC-miR). The dual-function AAV6.2FF-SP-C-miR decreased endogenous Sftpc expression, restored WT Sftpc, re-expressed the mature SP-C protein without significant proSP-C protein accumulation, and attenuated airspace enlargement. These findings suggest that combination gene therapy is feasible and represents a promising tool for treating SP-C deficiencies and SFTPC mutation-linked lung diseases in humans.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».