Lung-tropic dual AAV-SP-C and microRNA gene therapy attenuates lung injury in mutant Sftpc mice
Notice bibliographique
Résumé
Mutations in the surfactant protein C (SP-C) gene (SFTPC) impair surfactant homeostasis, leading to respiratory distress in newborns or progressive interstitial lung disease. The most frequent mutation, I73T, results in the expression of a toxic dominant-negative form of SP-C, insinuating that for gene replacement therapy to be successful, suppression of the toxic form of the SP-C protein may also be necessary. Here, we capitalized on our rationally designed lung-tropic adeno-associated virus (AAV)6.2FF vector to develop a combinatorial gene therapy approach for treating SP-C disorders. In I73T-knockin mice exhibiting decreased Sftpc expression and toxic prosurfactant protein C (proSP-C) accumulation resulting in focal airspace enlargement, gene replacement therapy via airway delivery of AAV6.2FF expressing SP-C restored wild-type (WT) Sftpc and mature SP-C protein expression while significantly improving lung function and focal airspace enlargement. Next, we developed a dual-function AAV6.2FF to express functional SP-C and suppress the toxic 173T SFTPC gene (AAV-SPC-miR). The dual-function AAV6.2FF-SP-C-miR decreased endogenous Sftpc expression, restored WT Sftpc, re-expressed the mature SP-C protein without significant proSP-C protein accumulation, and attenuated airspace enlargement. These findings suggest that combination gene therapy is feasible and represents a promising tool for treating SP-C deficiencies and SFTPC mutation-linked lung diseases in humans.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».