Coordinated multi‐cellular responses to Alzheimer's disease pathology reveal sex‐specific resilience signatures
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Alzheimer's disease (AD) triggers multicellular transcriptomic responses that may reflect and moderate disease progression. While most studies observe these likely-concurrent cell-specific changes independently, the current study investigates multi-cellular associations with AD phenotypes. METHOD: We analyzed single-nuclei transcriptomics from the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) of 427 donors (ROSMAP, Mathys et al.; 2.3M cells). Metacells were generated using k-nearest neighbor clustering, and hierarchical gene clustering identified cell-type-specific gene modules (Figure 1). AD-related gene modules (AGMs) were identified as clusters that showed cross-validated associations with any disease phenotypes. AGMs underwent gene-set enrichment analysis and were entered into a partial least squares (PLS) analysis, deriving multicellular interactions simultaneously predicting multiple AD neuropathological measures and clinical features. RESULT: We identified 28 AGMs across 11 cell subtypes. Cross-validation of PLS regression led to selection of three components, while permutation testing confirmed the model's non-random structure (Figure 2A). Component 1 reflected a combinatorial effect of all significant AD-related gene clusters responding to increased pathology, being strongly associated with amyloid-β (Aβ), tau and TDP-43 pathology, and negatively with APOE E2 carriage (Figure 2B-F). Components 2 (men) and 3 (women) highlighted potential sex-specific resilience responses, positively associated with age and Aβ but negatively with tau pathology (Figure 2B-F). Gene-set enrichment (Figure 3) revealed Component 1 to involve downregulation of defense responses and upregulation of cell junction and adhesion across vulnerable neuronal types, perhaps indicating movement away from defense and toward glia-mediated self-destructive processes. Enrichment further suggested that components 2 and 3 involved oligodendrocyte-mediated synaptic remodeling and neuronal immune/defense responses, with component 2 (men) involving L6B excitatory neurons and component 3 (women) more involving RORB-GABRG excitatory and PVALB-HTR4 inhibitory neurons. Astrocytes and oligodendrocyte precursor cells contributed opposing loadings relative to each other in components 2 and 3. CONCLUSION: Multiple cell types exhibit concurrent shifts, suggesting potential multi-cellular associations with AD pathology. Changes in the first component reflected a generalized response to neurodegenerative pathology, likely representing neuronal death processes of selective neuronal subpopulations. In contrast, two additional multicellular responses emerged, suggesting sex-specific cellular activity moderating resilience to AD pathology. Coordinated cell-type-specific alterations underscore the need to address cross-cellular interactions in AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».