Investigating the role of BDNF in modulation of APP β‐cleavage and BACE1 subcellular distribution
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is an important mediator of neuronal function and survival. BDNF levels are elevated in post-exercise serum extracted from human donors, and we and others have shown that both post-exercise serum and BDNF alone reduce β-cleavage of APP within 2 hours of treatment, but the mechanism for this remains unknown. Several other groups have shown that the subcellular location of APP and BACE1 influences APP processing, with α-cleavage occurring preferentially at the plasma membrane, and β-cleavage at acidic intracellular compartments, such as endosomes and lysosomes. METHOD: Human neuroblastoma cells (SH-SY5Y) were differentiated for 7 days with 10µM all-trans retinoic acid. Cells were treated with 75ng/mL BDNF or vehicle control (DMEM/F-12) for 2 hours as performed previously, and subsequently imaged live via spinning-disk confocal fluorescence microscopy or collected for Western blotting. Antibodies against sAPPα, sAPPβ, and full-length APP were used to assess changes in APP cleavage. For live imaging experiments, cells were transfected using Lipofectamine 3000 24 hours prior to treatment with combinations of fluorescently tagged BACE1 (BACE1-GFP, BACE1-mScarlet) and subcellular compartment-specific markers (YFP-CAAX, mScarlet-EEA1, LAMP1-RFP). RESULT: Compared to vehicle control, BDNF-treated cells show a reduction in sAPPβ levels and an increase in the ratio of sAPPα/sAPPβ as measured by Western blot. BDNF treatment also increases colocalization of BACE1 with the plasma membrane marker CAAX and decreases BACE1 colocalization with endosomal marker EEA1. Both phosphorylated BACE1 (Ser498) and BACE1 colocalization with lysosomal marker LAMP1 is unchanged following BDNF treatment. Pretreatment of cells with clathrin-mediated endocytosis inhibitor PitStop2 (20µM) for 10 minutes prior to BDNF treatment shows increased sAPPα cleavage, but no effect on sAPPβ levels. CONCLUSION: Acute treatment with BDNF may decrease β-cleavage of APP by altering the subcellular distribution of BACE1, increasing recruitment/retention of BACE1 at the plasma membrane and decreasing BACE1 endocytosis. This effect appears to be independent of clathrin-mediated endocytosis, as PitStop2 treatment increases α-cleavage of APP but does not reduce β-cleavage independent of BDNF treatment. Hence, BDNF may reduce production of Aβ by altering BACE1 distribution, decreasing upstream β-cleavage.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».