Single‐nucleus transcriptomics and deep learning uncover alternative polyadenylation dysregulation in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is a leading cause of dementia, often co-occurring with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Despite shared genetic and pathological features, the cell type-specific molecular mechanisms underlying FTLD in ALS remain poorly understood. METHOD: Excitatory neurons exhibited synaptic dysfunction in ALS with and without FTLD, while inhibitory neurons were more affected in ALS without FTLD. Microglia displayed a disease-associated state in both groups, with ALS with FTLD showing elevated JAK-STAT signaling, indicative of a proinflammatory phenotype. We identified widespread shifts toward distal 3'UTR usage in ALS with and without FTLD, implicating APA dysregulation. APA-Net revealed coordinated RBP interactions, including TDP-43, HNRNPA1, and MBNL1, as key regulators of APA in ALS with and without FTLD. These findings highlight distinct and overlapping molecular signatures between the two disease subtypes. RESULT: We identified cell type-specific transcriptional dysregulation, with excitatory neurons showing synaptic dysfunction in both C9-ALS and sALS, while inhibitory neurons were more affected in sALS. Microglia exhibited a disease-associated state, with C9-ALS microglia showing elevated JAK-STAT signaling, indicative of a proinflammatory phenotype. We detected widespread shifts toward distal 3'UTR usage in ALS/FTLD, implicating APA dysregulation. APA-Net revealed coordinated RBP interactions, including TDP-43, HNRNPA1, and MBNL1, as key regulators of APA in ALS/FTLD. These findings highlight distinct and overlapping molecular signatures in C9-ALS and sALS, with implications for FTLD pathogenesis. CONCLUSION: This study provides a comprehensive single-nucleus transcriptomic atlas of the frontal cortex in ALS with and without FTLD, uncovering cell type-specific dysregulation of APA and RBP interactions. Our findings offer new insights into the molecular mechanisms driving FTLD and provide a resource for future therapeutic development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».