The IL‐18 signaling cascade is implicated in aging, tau pathology and synaptic degeneration
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Emerging evidence suggests a bidirectional role of inflammation in Alzheimer's Disease (AD), possibly protecting against amyloid deposition early but exacerbating later tau-related injury. The NLRP3 inflammasome, a driver of "inflammaging" (chronic low-grade inflammation increasing with age), is implicated in AD pathogenesis and progression. We explored a pivotal marker of NLRP3 activation, IL-18, and its signaling cascade through the AD continuum. METHOD: We used longitudinal data from the PREVENT-AD cohort of at-risk/pre-symptomatic AD participants, as well as cross-sectional data from the ADNI cohort of symptomatic AD and cognitively unimpaired (CU) participants. General and mixed linear models analyzed associations among cerebrospinal fluid (CSF) levels of IL-18 cascade proteins (OLINK p-E-A, SomaScan), AD pathology markers (p(181)tau, t-tau, Aβ42) (ELISA, ECLIA), and markers of synaptic damage (OLINK p-E-A, mass spectrometry), and cognition (RBANS). Post-mortem brain tissue samples of autopsy-confirmed AD and CU individuals were used to analyze cortical IL-18 cascade proteins and their mRNA in relation to AD pathological deposition of tau and Aβ. RESULT: CSF IL-18 levels significantly increased with age, where CSF IL-18 levels (β=0.0114, p = 0.027) and IL-18 mRNA (β=0.028. p = 0.005) in post-mortem tissue were longitudinally associated with subject age. IL-18 signaling proteins were significantly associated with increasing tau pathology, both in the CSF (β=0.00411, p = 0.003) and in post-mortem brain tissue (β=0.278, p = 0.035). As well, a naturally occurring genetic variant in the IL-1 receptor gene cluster was related significantly to tau-related pathological CSF markers and deposits. Subsequent analyses in the PREVENT-AD cohort demonstrated a significant association of IL-18 signaling on cognition (β=2.3203, p = 0.049) and synaptic marker levels in the CSF (β=0.8737, p <0.001). CONCLUSION: The IL-18 signaling cascade is modulated by age and plays a crucial role in the pre-symptomatic stage of AD. Contrary to expectation, IL-18 signaling appears to modulate tau pathology throughout the entire AD continuum, having little or no impact on Aβ pathology. We recently described very strong associations between markers of synaptic degeneration, tau pathology, and cognition (https://doi.org/10.1038/s41380-024-02884-z). The presented results on IL-18 signaling may help explain the relationship between tau pathology, synaptic damage and ensuing cognitive decline.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».