Modeling Alzheimer's Disease as an Innate Immunity Persistent Activation Disorder
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Developing a comprehensive molecular pathogenesis model for Alzheimer's (AD) is a research priority; to-date, a range of different mechanistic proposals including proteopathy, immunopathy, gliopathy, synaptopathy, membranopathy, mitochondriopathy, oxidative stress, and metal dyshomeostasis have been proposed. Rather than unconditionally rejecting the role of any one specific disease mechanisms, the need for an innovative broadly-encompassing model of AD, which harmonizes multiple divergent theories into a single unified comprehensive explanation, emerges as a much-needed milestone on the road to a cure. Characterizing AD as an innate immunity mediated persistent neuroinflammatory disorder may provide such an all-encompassing model. METHOD: We performed a comprehensive series of in silico, in vitro and in vivo studies explicitly evaluating multiple biochemical processes implicated in the pathogenesis of AD: Aβ/tau oligomerization, Aβ-mediated membrane rupture, pro-inflammatory cytokine release, mitochondrial damage, synaptotoxicity, and metal-catalyzed reactive oxygen species generation. These analyses were then systematically probed for unifying mechanistic commonalities. RESULT: The following mechanistic model of AD was devised. Aβ has antimicrobial and immunomodulatory activities, functioning as a component of the innate immune system. In response to various stimuli (infection, trauma, ischemia, air pollution), Aβ is released as an early responder immunopeptide triggering an innate immunity cascade in which Aβ exhibits immunomodulatory and antimicrobial properties (whether bacteria are present, or not), resulting in a misdirected attack upon 'self' neurons, arising from analogous electronegative surface topologies between bacteria and neurons (particularly within the synaptic region), rendering them similarly susceptible to membrane-penetrating attack by antimicrobial peptides such as Aβ. In its role as an antimicrobial-immunomodulatory peptide, Aβ binds to monosialotetrahexosylganglioside (GM1) on the neuronal membrane surface to block viral entry, while intracellularly damaging mitochondria which are evolutionarily derived from endosymbiotic bacteria; concomitantly, Aβ binds to glial cells triggering release of neurotoxic pro-inflammatory cytokines. Following these self-directed attacks, the resulting neuronal breakdown products (particularly Aβ-GM1 co-aggregates) diffuse to adjacent neurons eliciting further release of Aβ, leading to chronic, persistent activation of innate immunity. AD thus emerges as a disorder of persistent innate immunity activation. CONCLUSION: A new unifying, comprehensive model of AD as an innate immunity persistent activation disorder has been devised.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».