Vulnerability of the Myelin‐Axon Interface Uncovered by Subcellular Proteomics and Imaging of Alzheimer's Human Brain
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Myelin ensheathment is essential for rapid axonal electrical conduction, metabolic support and neuronal plasticity. In Alzheimer's disease (AD), disruptions in both myelin and axonal structures occur; however, the underlying mechanisms remain poorly understood. METHOD: To investigate the molecular and cellular mechanisms of myelin-axon disruption, we developed novel proximity labeling subcellular proteomics of the myelin-axon interface in postmortem human brains and AD-model mice. We developed new computational algorithm to uncover cell-cell-communication between myelin-axon and their disruption in AD humans. We applied super-resolution expansion microscopy and high-resolution confocal imaging to AD human postmortem brains and AD-model mice to reveal myelin-axon disruption and pathological changes. RESULT: Using proximity labeling subcellular proteomics of the myelin-axon interface in postmortem human brains and AD-model mice, we discovered dysregulated signaling pathways and ligand-receptor interactions, including those involved in β-amyloid processing, axonal outgrowth and lipid metabolism. Expansion microscopy confirmed the subcellular expression of top proteomic hits and revealed β-amyloid aggregation within internodal peri-axonal space and paranodal/juxtaparanodal channels. Although no overt changes in myelin coverage were observed, we found reduced paranode density and aberrant myelination and paranode positioning around amyloid plaque-associated dystrophic axons. CONCLUSION: These findings highlight the myelin-axon interface as a critical site of protein aggregation and disrupted neuro-glial communication in AD. The molecular architecture of the myelin-axon interface uncovered in this study provides a foundation for future mechanistic investigations in health and disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».