Female‐Specific Molecular Dysregulation in Alzheimer's Disease: miRNA and Gene Dynamics in 3xTg‐AD Mice
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Women are disproportionately affected by Alzheimer's disease (AD), accounting for approximately two-thirds of cases. This disparity arises from multifactorial factors, including greater longevity, hormonal changes, genetic and biological differences, cognitive reserve, lifestyle, and sex-specific pathophysiology. This study aims to investigate sex-specific differences in microRNAs (miRNAs)-key post-transcriptional and translational regulators of gene expression-and their associated roles in AD pathogenesis. METHOD: Using 3xTg-AD mice, which exhibit cognitive impairments at 3-4 months of age and carry three familial AD-associated mutations, along with their sibling controls, we analyzed animals of both sexes at 3, 6, and 12 months of age (4-6 animals per group). Fourteen miRNAs implicated in amyloidogenic, tauopathic, and inflammatory processes were screened in the neocortex-hippocampus using TaqMan Advanced single-tube miRNA assays. Additionally, 32 genes associated with amyloidogenic, tauopathic, and inflammatory pathways were analyzed in pooled neocortex-hippocampus via RT-qPCR for each age group, sex, and model. Relative expression levels were calculated as fold changes (>1.5-fold) using the comparative Ct method, with statistical significance (p < 0.05) determined by three-way ANOVA followed by Tukey's multiple comparison test. RESULT: Our analysis revealed significant miRNA dysregulation in female 3xTg-AD mice at 3 months of age (equivalent to humans in their 20s). Notably, amyloidogenic miRNAs (-15a, -29c, -101a, and -106b) were significantly downregulated in the neocortex-hippocampus. Among the 32 genes tested, 27 showed differential expression, with 17 genes exhibiting significant downregulation. However, transgene APP expression was significantly and consistently upregulated across all time points (3, 6, and 12 months), while transgene MAPT expression was significantly upregulated specifically at 3 months in females. Inflammatory cytokines (Il6, Tnf, and Lif) were significantly upregulated, whereas neuroinflammatory markers (Gfap, Aif1, and Trem2) were markedly downregulated in the neocortex-hippocampus. Additionally, genes related to APP clearance and microglial phenotypes, including Aqp4, Apoe, Abca1, Cfh, Clu, Cd68, Cx3cr1, P2ry12, Nfkb1, Stat3, and Sirt1, were also significantly downregulated. CONCLUSION: This study highlighted the vulnerability of female 3xTg-AD mice at 3 months of age, marked by amyloidogenic miRNA dysregulation and differential gene expression in the neocortex-hippocampus. However, sex-specific differences in miRNA and gene expression diminished with aging.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».