<i>RELN</i> SNP rs802787 protects against Aβ‐driven tau pathology, counteracts <i>APOE</i> ε4 effects, and slows cognitive decline in sporadic late‐onset Alzheimer's disease
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: A rare reelin gene variant (RELN-COLBOS mutation) delayed dementia onset by 30 years in an autosomal dominant Alzheimer's disease (ADAD) mutation carrier. Despite a high amyloid-β (Aβ) load, the brain had low tau accumulation, suggesting that this mutation conferred resilience against tau pathology and cognitive decline. However, whether RELN variants protect against sporadic late-onset Alzheimer's disease (LOAD) remains unknown. Here, we evaluated the impact of RELN single nucleotide polymorphisms (SNPs) on AD pathophysiology and cognitive decline in LOAD. METHOD: , APOEε4 status, neuropsychological tests (CDRSB and MMSE), and clinical diagnosis. We investigated the impact of RELN carriership on the association between Aβ and tau burden through regional- and voxel-wise linear regressions, and on cognitive decline based on AT biomarker profile with a linear mixed-effect model. We also analyzed the interaction effects between RELN and APOEε4 carriership on tau pathology (Bonferroni's adjusted p-value < 0.05). RESULT: Of the RELN SNPs available in ADNI (Figure 1A), RELN rs802787 protected against Aβ-driven tau pathology (β = -0.603, adj. p-value = 0.0002; Figure 1B). At the voxel level, this protection was mostly associated with the temporal lobe (Figure 1C). Also, RELN rs802787 carriers exhibited a reduced APOEε4-related tau burden (β = -0.572, p-value = 0.035; Figure 2). Stratifying individuals by AT status revealed that RELN rs802787 carriership did not affect cognitive decline in Aβ- groups (Figure 3). In contrast, A+T- carriers showed a slower change in CDRSB (β = -0.45, p-value = 0.007) and MMSE (β = +0.3, p-value = 0.001) scores over the months, an effect absent in individuals with high tau burden (A+T+; Figure 3). CONCLUSION: Our findings suggest that RELN rs802787 confers resilience against Aβ-driven tau pathology and cognitive deterioration in LOAD. The reduced APOEε4-associated tau burden suggests a potential mechanism by which RELN could modulate tau accumulation. To our knowledge, this is the first RELN variant identified as protective in LOAD. Our results suggest that reelin signaling is an important player in AD pathophysiology, underscoring it as a promising target for AD therapeutics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».