Gene immunotherapy regulated by astrocytic reactivity in a mouse model of amyloidosis
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Recombinant adeno-associated viruses (AAVs) capable of crossing the blood-brain barrier (e.g. AAV.PHP.eB) and encoding antibodies against amyloid beta peptides (Aβ) have potential to evaluate brain-wide gene immunotherapies in Alzheimer's disease (AD). Furthermore, leveraging astrocytic reactivity in response to Aβ pathology, the glial fibrillary acidic protein (GFAP) promoter could serve as a regulator of gene immunotherapy. HYPOTHESIS: Reactive astrocytes can regulate the expression of the recombinant anti-Aβ antibody (rSol) under the control of a GFAP promoter in the TgCRND8 (Tg) mouse model of amyloidosis. METHOD: To study GFAP expression in Tg mice, GFAP mRNA levels were quantified using qPCR in the hippocampal formation at 3, 5, and 6 months (n = 6 per group). Next, AAV.PHP.eB.GFAP.rSol-myc-tag and AAV.PHP.eB.GFAP.GFP were co-injected intravenously in Tg mice while non-Tg littermates and C57BL/6J mice served as controls. One-month post-injection, brain sections were processed for immunohistochemistry and RNAscope. RESULT: GFAP mRNA levels doubled in 6-month-old compared to 3-month-old Tg mice. Brain-wide GFP expression in astrocytes confirmed efficacy of the GFAP promoter. Notably, brain cell transduction varied across Tg mice, peaking in the C57BL/6J line. Ly6A, a protein previously shown to facilitate AAV.PHP.eB entry into the brain, may explain this variability in transduction levels. We are currently examining Ly6A expression in our transgenic mouse line to determine the Tg background that will deliver the most efficient viral transduction. CONCLUSION: These results suggest that the GFAP promoter could control the production of therapeutics, such as rSol, in response to amyloid-induced astrocytic reactivity. Long-term studies will assess whether rSol prevents Aβ pathology progression in Tg-Aβ mice.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».