Brain cholesterol metabolism in Alzheimer's disease: Insights from ADNI and the UK BioBank
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Brain cholesterol metabolism plays a critical role in maintaining neuronal health and cognitive function. The CYP46A1 gene encodes cholesterol 24-hydroxylase, which converts brain cholesterol to 24S-hydroxycholesterol (24S-HOC), a metabolite that can pass the blood brain barrier. In Alzheimer's disease (AD) and vascular dementia, minor allele variants of CYP46A1, including rs3742376-C>T, rs4900442-C>T, rs7157609-G>A, and rs754203-A>G, have been associated with increased peripheral blood 24S-HOC concentrations, indicative of impaired brain cholesterol metabolism. However, it is unclear how brain cholesterol metabolism is associated with AD-specific markers, cognitive function and dementia risk. METHOD: Using the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), and UK Biobank (UKB) datasets, we conducted a candidate gene study with the four CYP46A1 variants previously associated with increased 24S-HOC production (Table 1). In ADNI, linear regressions were used to investigate the association between the CYP46A1 variants and AD biofluid markers (amyloid-beta, phospho-tau, neurofilament light [NfL], and glial fibrillary acid protein). Linear mixed models were used to investigate the association between CYP46A1 variants and cognition (language, memory, executive function, and attention). All analyses were stratified by cognitively normal (CN), mild cognitive impairment, and AD, and adjusted for age, sex, MMSE, and apolipoprotein (APOE) ε4 allele status. In UKB, Cox proportional hazards models were used to investigate the association between CYP46A1 variants and dementia risk in participants dementia-free at baseline (age≥55). All analyses were performed using additive genetic models. Covariates included age, sex, APOEε4 allele status, hypertension, dyslipidemia, smoking history, obesity, and diabetes. RESULT: In ADNI (N = 702), CYP46A1 minor allele variants were significantly associated with lower amyloid-beta, higher p-tau, and higher NfL (Table 2). In CN individuals, these variants were also associated with poorer cognition in language, memory, and executive function (Table 3). In UKB (N = 26,620), the minor C allele of rs4900442 was associated with increased 15-year dementia risk [HR(95% CI): 1.17 (1.02-1.34), p = .03] compared to non-carriers. CONCLUSION: These findings implicate brain cholesterol metabolism in cognitive decline and dementia risk, with specific effects on AD pathophysiology. Brain cholesterol metabolism is implicated as a potential pathway for targeted preventative and therapeutic intervention strategies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,005 | 0,024 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,004 | 0,014 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».