Genetically predicted protein concentrations in association with Alzheimer's disease risk: Insights from nonlinear protein modeling
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Alzheimer's disease (AD) poses a significant public health burden. Despite extensive research, current therapeutic options offer limited efficacy in halting disease progression. Understanding the systemic physiological changes influencing AD development is crucial for developing innovative strategies for effective treatment. Leveraging genetic variants as instrumental variables, Mendelian randomization and proteome-wide association study have identified numerous protein biomarkers associated with AD risk, yet potential nonlinear associations have largely been overlooked. METHOD: In this study, we applied a nonlinear modeling approach, combining two-stage sliced inverse regression (2SIR) with nonlinear transformations via adjusted inverse regression (AIR), to investigate associations between genetically predicted protein concentrations and AD risk by integrating data from the INTERVAL study, which contains both blood proteome and genome data, and the summary statistics of large genome-wide association study of AD. RESULT: We identified 131 proteins associated with AD after stringent Bonferroni correction. Of these, 46 had been previously reported using linear modeling methods, highlighting the complementarity of the currently used nonlinear approach. Notably, many of the identified proteins have established biological relevance to AD, including APOE, ADAM11, LRP1B and TREML2, indicating that these critical AD-associated proteins could only be identified in instrumental variable analysis by allowing for nonlinear associations. CONCLUSION: Our study underscores the importance of accounting for nonlinear relationships in uncovering important gene products associated with AD. Our method could improve the understanding of AD pathogenesis and inform future therapeutic and preventive strategies to reduce AD burden.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,006 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».