The hegemonic EWSR1::ETS oncoprotein overrules core regulatory circuitry principles in Ewing sarcoma
Notice bibliographique
Résumé
Ewing sarcoma is an aggressive bone tumor of adolescence characterized by a hallmark EWSR1::ETS fusion oncogene. The resulting chimeric oncoprotein drives tumorigenesis by reshaping transcriptional and epigenetic landscapes. However, how it is transcriptionally regulated and whether additional master transcription factors (MTFs) form a core regulatory circuit (CRC) in Ewing sarcoma remain unclear. Using an extensive panel of Ewing sarcoma cell lines and primary tumors, we mapped super-enhancers and identified enrichment of GGAA microsatellites, confirming their specificity to Ewing sarcoma as compared to other pediatric cancers and normal tissues. Integrating transcriptomic, epigenetic, 3D chromatin conformation, and dependency data, we predicted a set of MTFs potentially forming a CRC. However, functional validation demonstrated that these MTFs neither establish auto-regulatory loops nor confer robust proliferative dependencies typical of CRCs in other pediatric tumors. Instead, EWSR1::FLI1 emerged as an "hegemonic" oncoprotein, regulating expression of these MTFs without reciprocal regulation. Knockdown of EWSR1::FLI1 strongly shifted H3K27ac profiles toward mesenchymal states, whereas silencing individual or combined MTFs did not alter cell growth or EWSR1::FLI1 expression. These findings highlight the absence of a classical CRC in Ewing sarcoma and emphasize EWSR1::FLI1 as the dominant oncoprotein and a major vulnerability in this disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».