The Multifactorial Impact of ApoE4 on Alzheimer's Pathology and Cognitive Decline
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Apolipoprotein E (ApoE) isoforms differentially regulate Aβ and tau pathology in Alzheimer's disease (AD). However, most preclinical models do not recapitulate the combined impact of Aβ, tau, and ApoE on cognitive function and disease progression. To overcome this, we developed new mouse models harbouring humanized variants of the ApoE genotypes (ApoE3, ApoE4), hApp (App WT , App NL or App NL‐F ) and hMAPT (tau), and evaluated whether their interactions influence cognition, brain structure, and pathological load. Method Methods used include single nuclei RNA sequencing (snRNAseq), magnetic resonance imaging (MRI), immunofluorescence microscopy, ELISAs, and Western Blotting. Attentional function was assessed using the cross‐species Continuous Performance Task, an automated touchscreen test. Result Biochemical and immunofluorescence analyses confirm that ApoE genotype interacts with both Aβ and tau to drive distinct pathogenic trajectories. At 6 months, App NL‐F /ApoE4 mice exhibit higher cortical levels of insoluble Aβ42 compared to their ApoE3 counterparts, indicating that ApoE4 accelerates amyloidogenic processes. This trend persists at 9 and 12 months, where App NL‐F /ApoE4 mice show increased insoluble Aβ42 levels, plaque burden and plaque size compared to App NL‐F /ApoE3 mice. Additionally, cortical levels of soluble and insoluble total tau are elevated in App NL‐F /ApoE4 mice relative to App NL‐F /ApoE3 mice at 9 and 16 months, respectively. MRI reveals reduced grey matter volume in fronto‐cortical regions of 6‐month‐old App NL‐F /ApoE4 mice compared to App NL /ApoE3 mice. snRNA‐seq confirms a reduction in cortical excitatory neurons, and an upregulation of gliosis in App NL‐F /ApoE4 mice. Finally, App NL‐F /ApoE4 mice exhibit attentional deficits on CPT as early as 6 months, with these impairments persisting at 9 and 12 months relative to App NL‐F /ApoE3 mice. Pathology was negligible at all timepoints in App NL (ApoE3 and ApoE4) and App WT mice, suggesting that Aβ toxicity drives the pathogenic interactions with ApoE. Conclusion These findings highlight the multifactorial impact of ApoE4 in AD, demonstrating that humanized App NL‐F /MAPT/ApoE4 mice exhibit biochemical and imaging biomarkers of pathology and a time course of neurodegeneration and cognitive dysfunction that reproduces a human‐like phenotype of late onset AD. This work underscores the value of combining these novel mouse models with translational imaging and cognitive biomarkers for understanding the relationship between pathophysiology and high‐level cognitive function.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».