TRanslational Initiative to DE‐risk NeuroTherapeutics (TRIDENT) – A revolutionary pre‐clinical approach to maximize the predictive validity of pre‐clinical evaluation
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Neurodegenerative diseases such as Alzheimer's Disease (AD), Frontotemporal Dementia (FTD), Dementia with Lewy Bodies (DLB), Parkinson's Disease (PD), and Multiple System Atrophy (MSA), are complex and poorly understood conditions characterized by progressive neuronal degeneration, affecting brain structure, function, and behavior. Cognitive impairment is seen in all these disorders despite heterogeneous clinical presentation, even in primarily motor diseases such as PD, causing hardship for the individuals and their caregivers. Dementia alone presents a growing public health crisis globally. Canada's annual dementia-related healthcare costs are projected to rise from $19.7 billion in 2011 to $92.8 billion by 2031. Additionally, the lack of effective treatments and the high failure rate (92%) of clinical trials for new central nervous system (CNS) therapies underscores the immediate need for effective pre-clinical approaches that can reliably predict success in clinical trials. High failure stems from four key issues: neglect of human-relevant cognitive measures, lack of sex and age factors, reliance on single-investigator studies, and poor reproducibility due to limited collaboration and sociocultural barriers. METHOD: The TRanslational Initiative to DE-risk NeuroTherapeutics (TRIDENT), with its novel platform for pre-clinical evaluation, addresses these critical gaps. TRIDENT integrates three advanced model systems- newly developed human-induced pluripotent stem cells (iPSCs) and organoids, as well as new humanized mouse and marmoset models-into a unified platform to dramatically improve the predictive validity of the pre-clinical to clinical outcomes. TRIDENT leverages the human-relevant touchscreen-based cognitive tasks in mice and marmosets, which are highly translatable to humans. Further, TRIDENT incorporates Sex-Based Analysis (SBA)+ and open science principles across all stages of preclinical evaluation, fostering inclusivity, collaboration, reproducibility, and accessibility. With testing facilities at McGill University, the University of Toronto, and the Center for Addiction and Mental Health, TRIDENT ensures robust multi-site validation of results. Currently, TRIDENT is evaluating compounds for alpha-synucleinopathies and AD using these models to validate the platform. RESULT: TRIDENT offers a revolutionary solution for developing effective therapies by maximizing predictive validity and de-risking the drug discovery process. CONCLUSION: This will transform the current approaches of pre-clinical testing in neurodegenerative disorders, making the process attractive to pharmaceutical and biotechnology industries to find effective cures and therapies.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,084 | 0,059 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,003 |
| Communication savante | 0,004 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,006 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,005 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».