Interim Safety and Biomarker Data From upliFT‐D Trial of PBFT02 in FTD with GRN Mutations
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Approximately 25-30% of frontotemporal dementia (FTD) is caused by autosomal dominant mutations, usually in one of three genes, C9orf72, GRN, or MAPT. There are currently no disease-modifying treatments approved for FTD, including FTD-GRN. PBFT02 is being developed as a disease-modifying therapy for patients with FTD-GRN and FTD-C9orf72. METHODS: PBFT02 is an AAV1 vector that delivers a copy of the human GRN gene directly to the CSF via a single intra-cisterna magna (ICM) administration. PBFT02 is being studied in a first-in-human clinical trial, upliFT-D (NCT04747431 [ClinicalTrials.gov]), which will sequentially enroll three FTD-GRN cohorts and two FTD-C9orf72 cohorts. The primary objective is safety and tolerability; secondary objectives include biomarkers of target engagement (e.g., progranulin; PGRN), biological activity, and disease progression. The 2-year trial will be followed by a 3-year extension for safety and durability of effect. RESULTS: As of December 2024, 7 participants received PBFT02 Dose 1 (3.3 E+10 genome copies/g brain weight, or 4.50 E+13 total genome copies), with an immunosuppressive regimen of oral prednisone 60mg for 30 days (N=1) or 1g IV methylprednisolone on study days 1-3, followed by 60mg oral prednisone on days 4-60 (N=6). PBFT02 increased CSF PGRN in all participants, from below 3 ng/mL at baseline to 13 - 27 ng/mL at six months (n=4) and 22 - 34 ng/mL at 12 months (n=2). Responses were stable and durable at 12 (N=2) and 18 months (N=1). In contrast, plasma PGRN remained below the mean healthy reference values in all participants to date. Plasma NfL levels were stable at 12 months (N=2) and demonstrated a reduced rate of change when compared to published natural history data. Two of 7 participants experienced a total of 3 SAEs, with 1 episode of hepatotoxicity and 2 episodes of asymptomatic venous sinus thrombosis. All remaining patients in cohort 2 will be treated with Dose 2, a 50% lower dose than Dose 1. Updated data will be included at the time of the presentation. CONCLUSIONS: Interim safety and biomarker data from the upliFT-D trial provides early evidence that PBFT02 has potential as a one-time therapy for FTD-GRN, thus supporting further clinical development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,007 | 0,006 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,003 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,012 | 0,004 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».