Development of a novel anti‐amyloid therapeutic: an orally administrable anti‐abeta‐oligomer compound in early preventative intervention
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Over the past decade, the Multhaup lab have evaluated the safety and efficacy of a protease resistant D-amino acid Aβ-Interacting Peptide (D-AIP) as a novel anti-amyloid preventive strategy, which targets Aβ accumulation as the primary event in Alzheimer disease (AD) pathogenesis. D-AIP selectively binds to soluble oligomers of Aβ42 in vitro (Barucker et al. 2015), neutralizes Aβ42 oligomer toxicity in Drospohila models (Zhong et al. 2019), and crosses the blood-brain barrier in wild-type mice (Shobo et al. 2022). Here, we investigated effects of D-AIP on early Aβ pathogenesis in 3xTg-AD mice. METHOD: 3xTg mice were orally treated with D-AIP from 4 to 6-months-old. Liquid chromatography mass spectrometry was used to detect and quantify D-AIP in brain homogenates and plasma. D-AIP and Aβ42 oligomers were localized in 3xTg brains by matrix-assisted laser desorption ionization mass spectrometry imaging (MALDI-MSI). Immunohistochemistry was used to track amyloid pathology, microglia and astrocyte reactivity in brain sections. An ultrasensitive Meso Scale Discovery immunoassay was used to quantify Aβ species and follow the progression of amyloid deposition. RESULT: Orally dosed D-AIP possessed favourable biostability, pharmacokinetics, and brain region distribution. Notably, (i) D-AIP forms heteromeric complexes with toxic Aβ oligomers in the brains of 3xTg-AD animals, (ii) attenuated plaque amyloid pathology and (iii) attenuated neuroinflammation at the lag-phase of amyloid aggregation in male and female 3xTg mice. Additionally, behaviour and structural analysis showed that D-AIP treatment had no adverse effects on memory and cognition. CONCLUSION: Our findings demonstrate that oral administrated D-AIP effectively targeted Aβ oligomers to prevent AD-associated deposition and neurotoxicity in an AD mouse model at very early stages of amyloid deposition. Since orally delivered D-AIP had no observable adverse effect it presents great promise as a next-generation AD therapeutic.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».