A single-arm phase 2 trial of an investigational RNA therapeutic to complement factor B sefaxersen for treatment of IgA nephropathy
Notice bibliographique
Résumé
Introduction Activation of the complement system and subsequent local inflammation in the kidney plays a key role in the pathogenesis of IgA nephropathy (IgAN). Here, we investigated the efficacy and safety of sefaxersen, an antisense oligonucleotide inhibitor of complement factor B (FB), for the treatment of IgAN in a global exploratory, single arm, open-label trial (NCT04014335). Methods Patients were included with biopsy-confirmed IgAN with kidney C3 deposits, hematuria, 24-hour proteinuria above 1.5 g/day, and eGFR under 40mL/min/1.73m 2 despite maximum tolerated renin-angiotensin-aldosterone-system blockade. Patients received sefaxersen 70 mg (RO7434656) subcutaneously monthly for 24 weeks followed by voluntary treatment extension. The primary endpoint was a change in 24-hour urinary protein excretion (UPE) at week 29 compared to baseline. Results The trial enrolled 23 patients with baseline geometric mean proteinuria of 2.5 g/day. There were selective reductions of plasma complement FB and Bb, urinary factor Ba and serum complement alternative pathway activity, without changes in classical pathway activity. At week 29, UPE was reduced by 43% to a geometric mean of 1.4 g/day, with similar reductions in UPCR and UACR. Estimated GFR at baseline was mean 70.4 ml/min/1.73m 2 , remained stable through week 29 (mean 73.2 ml/min/1.73m 2 ). Proteinuria reduction was sustained in all seven participants who opted to participate in the treatment extension, including four patients treated for over 12 months. There was one treatment emergent serious adverse event not related to study drug. Transient and reversible alanine amino transferase elevations (3-5X fold upper limit normal) without a change in bilirubin were observed in three individuals, who remained on study and completed treatment. Conclusions Sefaxersen inhibited complement alternative pathway activity in patients with IgAN and reduced proteinuria with stable eGFR. Our findings support further evaluation of sefaxersen as a new therapy for IgAN in the Phase 3 IMAGINATION trial. Trial Registration Registered at ClinicalTrials.gov with study number NCT04014335.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».