Astrocyte and Glial interaction in developing novel therapeutic strategies
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Neuroinflammation is hallmark of Alzheimer's disease (AD) that drives the accumulation of amyloid-β (Aβ) and neurofibrillary tangles (NFTs). However, the role of neuroinflammation for progression in preclinical AD has not been defined. METHOD: We used Nucleic acid Linked Immuno-Sandwich Assay (NULISA) for targeted proteomics in 32 cognitively unimpaired individuals younger than 30 years (CUY), 154 cognitively unimpaired older than 30 years (CU), 39 people with mild cognitive impairment (pwMCI), 50 pwAD and 107 people with other neurological diseases (OND). Longitudinal data was available for 146 individuals with a mean follow-up of 26 months. We used unsupervised analyses to identify biological themes and performed cross-sectional association and mediation analyses with Aβ-PET, tau-PET, structural MRI, different blood phospho-tau (p-tau) analytes as well as longitudinal analyses. RESULTS: We defined gene ontology themes and pathways that were differently regulated across the AD continuum. We detected that CSF signatures for glia activation, immune signaling, and calcium signaling gradually increased during aging and across the AD continuum. Notably, glia activation and calcium signaling signatures were already impaired in CU A+ in comparison to CU A-. Further longitudinal analyses in CU revealed an increase of neuroinflammation, glia activation, activation of cell death pathways and deficits in mitochondrial transport in A+ but not in A- participants underlining the specificity for AD. This increase was significantly correlated with p-tau217 progression in CU A+. Finally, mediation analyses in A-T- and A+T- participants revealed that activation of cell death pathways and glia activation mediated the effect of early AD progression measured by p-tau217 on neuroinflammation. Additionally, we found a significant association between neuroinflammation and activation of cell death pathways and glia activation. However, only the effect on cell death pathway activation but not glia activation was mediated by altered synaptic signaling and disturbed mitochondrial axonal transport. CONCLUSION: We show that neuroinflammation and cell death pathways are important drivers of disease progression in preclinical and early AD. We propose that Aβ initiates a vicious cycle of neuroinflammation, glia activation, neuronal dysfunction and activation of cell death pathways that underlines the need for immunomodulatory interventions already in the early AD disease phase.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».