SynTEF1 restores the functional disease phenotype of SCA27B in an hiPSC-derived neuronal disease model
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Spinocerebellar Ataxia 27B (SCA27B), caused by a deep-intronic GAA•TTC repeat expansion in the first intron of the FGF14 gene, is one of the most frequent genetic ataxias. Its underlying disease mechanisms remain largely unknown, and disease-modifying therapies targeting upstream processes are lacking. Here we hypothesized that (i) SCA27B is driven by transcriptional repression of FGF14 , which encodes a protein regulating ion channels at the axon initial segment (AIS), resulting in reduced Na + channel availability and neuronal excitability, and that (ii) these defects can be restored by a synthetic elongation transcription factor (Syn-TEF1). We assessed FGF14 mRNA levels by qPCR and neuronal function by whole-cell patch-clamp recordings in iPSC-derived neurons from two SCA27B patients and two healthy controls. Patients carried GAA•TTC repeat expansions that were either monoallelic (391/16 repeats) or biallelic (315/290 repeats), exceeding the common pathogenicity threshold of >250 repeats. FGF14 mRNA levels were reduced approximately to 60% and 70% of control levels in monoallelic and biallelic SCA27B neurons, respectively. This was accompanied by impaired excitability, with cumulative action potential (AP) firing reduced to 38% and 45% of control levels in monoallelic and biallelic lines, respectively, and peak Na + current density reduced to 46% and 41%, while voltage-dependent gating of Na + channels remained unchanged. Treatment with Syn-TEF1 significantly increased FGF14 mRNA expression and restored cumulative AP firing to 83% and 135% of control levels in monoallelic and biallelic neurons, respectively, and Na + peak current density to 95% and 138%. These findings strongly suggest that the pathophysiological cascade in SCA27B – from FGF14 repression to impaired Na + currents and decreased neuronal excitability – can be reversed by an elongation transcription factor. Our results thus provide a rationale for further exploring Syn-TEF1 as a first gene-targeted, disease-modifying therapeutic approach for SCA27B.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».