Exploring the structure-activity relationship of brevibacillin: Discovery of synthetic analogues with an extended spectrum of activity
Notice bibliographique
Résumé
Brevibacillin is an antimicrobial lipopeptide produced by Brevibacillus laterosporus with promising activity against several clinically relevant Gram-positive pathogens, including antibiotic-resistant strains such as methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and vancomycin-resistant Enterococcus (VRE). Herein, we describe the optimization of the synthetic approach to produce brevibacillin and new analogues as well as a structure-activity relationship investigation to increase the activity, modify the spectrum of action and reduce the cytotoxicity. The alanine-scan of the lipopeptide revealed that cationic amino acids are essential for its activity against Gram-negative strains while the overall hydrophobicity plays an important role in the inhibition of Gram-positive bacteria and hemolysis. Substitution of the N-terminal acyl chain with fatty acids of different length yielded equipotent analogues but enhanced the hemolytic activity compared to brevibacillin. In another series of analogues, the introduction of a cationic amino acid at position 1 increased the inhibitory activity toward Gram-negative bacteria and significantly reduced the hemolytic activity, but at the cost of less potency against Gram-positive strains. Finally, the combination of both N-acyl and position 1 substitutions resulted in analogues exhibiting an extended spectrum of activity with minimal inhibitory concentration values in the low micromolar range against Gram-positive S. aureus, MRSA, Bacillus subtilis, Enterococcus faecium and Gram-negative Escherichia coli, Salmonella enterica, Klebsiella pneumoniae and Acinetobacter baumannii as well as enhanced killing kinetics compared to brevibacillin. With their enhanced synthetic accessibility, strong inhibitory activity, shifted or extended spectrum of action and improved selectivity index towards Gram-negative bacteria, these brevibacillin analogues are promising candidates for the development of new antimicrobials.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».