TMEM106B modulates disease severity in genetic frontotemporal dementia phenoconverters
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background A common variant within TMEM106B is associated with risk for Frontotemporal Lobar Degeneration‐Tar DNA binding Protein‐43 (FTLD‐TDP). A recent study has shown that the minor allele G of TMEM106B‐rs1990622 confers protection against FTLD‐TDP in symptomatic mutation carriers through reductions in NfL serum levels, brain atrophy, and cognitive decline. It is unknown whether this protective effect is present in phenoconverters of the disease. Method We included 518 participants from the GENetic Frontotemporal dementia Initiative (GENFI), which recruits genetic FTD cases and their family members, both carriers and non‐carriers of FTD mutations. Of these, 21 were phenoconverters, 209 were non‐carrier controls, 70 were presymptomatic and 45 symptomatic C9orf72 carriers, 92 presymptomatic and 29 symptomatic GRN carriers, and 39 presymptomatic and 13 symptomatic MAPT carriers. Effects of interaction between TMEM106B‐rs1990622 and phenoconverter status were examined using mixed effects models, with a random effects structure featuring subjects nested within families and fixed effects for age at baseline and sex. Serum neurofilament light chain (NfL) was measured using the Simoa platform. Cognitive assessment included the Mini‐Mental State Examination (MMSE), tests of attention, processing speed, executive function, and language, as well as the Cambridge Behavioural Inventory (CBI), with mixed effects also including years of education as a covariate. Brain volumetry was assessed using T1‐weighted MRI and these mixed effect models also included additional covariates of total intracranial volume and scanner site. Result In phenoconverters, each copy of the protective allele G was associated with a significant reduction in the rate of serum NfL accumulation (‐5.33 pg/mL/year; p = 7.79 × 10 −9 ). Structural imaging analyses revealed decreased rates of atrophy in fronto‐orbital regions and the insular cortex among protective allele carriers. Cognitive trajectories showed significantly slower decline across multiple domains including general cognition (MMSE; p = 0.003), attention and processing speed ( p = 2.2 × 10 −4 ), executive function ( p = 2.6 × 10 −7 ), language ( p = 2.9 × 10 −3 ), and behavioural symptoms as measured by CBI ( p = 9.5 × 10 −3 ). Conclusion The TMEM106B‐rs1990622 protective variant significantly modulates disease progression in genetic FTD phenoconverters across multiple markers, suggesting its potential as a therapeutic target.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».