Mitochondrial and lysosomal dysfunctions might be involved in the pathogenesis of the CACNA1A-related neurodevelopmental disorders according to in vitro studies
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: CACNA1A variants are associated with severe neurodevelopmental disorders (NDDs), but the underlying mechanisms remain unclear. Our goal was to investigate the molecular mechanisms through which these variants lead to intellectual disability (ID), autism spectrum disorder (ASD), epilepsy, and ataxia. METHODS: Clinical information was collected from six pediatric patients. Molecular experiments were performed on transfected human embryonic kidney and Chinese hamster ovary cells to study the effect of these variants on mitochondrial and lysosomal function. RT-qPCR, Western blot, apoptosis assay, mitochondrial and lysosomal tracker fluorescence intensity, and mitochondrial calcium concentration tests were performed. Additionally, we examined the levels of reactive oxygen species (ROS), adenosine triphosphate (ATP), and mitochondrial enzymes and copy numbers. RESULTS: We identified six variants that downregulated CACNA1A mRNA: p.D1644N, p.Y62C, p.G701R, p.R279C, p.R1664Q, and p.L1422Sfs*8. Five variants down-regulated Cav2.1 protein expression, whereas, the p.R279C variant up-regulated it. All variants led to dysfunctions in the autophagy-lysosomal system: p.D1644N, p.R279C, and p.G701R variants blocked the fusion of autophagosomes and lysosomes while p.Y62C, p.R1664Q, and p.L1422Sfs*8 variants displayed increased lysosomal expression. The p.Y62C, p.G701R, p.R279C, p.R1664Q, and p.L1422Sfs*8 variants exhibited defective autophagy. The p.Y62C and p.D1644N variants disrupted mitochondrial function by downregulating mitochondrial enzyme activities and ATP levels, as well as by upregulating mitochondrial copy numbers, calcium levels, and ROS levels. Furthermore, the p.Y62C variant increased mitochondrial expression, fusion, and fission. In contrast, the p.D1644N variant decreased mitochondrial expression, fusion, fission, and mitophagy. The p.G701R, p.R279C, and p.R1664Q variants also interrupted mitochondrial function. These variants down-regulated mitochondrial enzyme activities, fusion and fission, the mitophagy process, and ATP levels while up-regulating mitochondrial copy numbers and ROS levels. The p.L1422Sfs*8 variant increased the expression, fusion and fission of mitochondrial proteins, while decreasing mitochondrial calcium levels and the mitophagy process. The p.R279C variant increased mitochondrial expression and calcium levels while enhancing apoptosis. The p.G701R variant decreased mitochondrial expression and calcium levels while enhancing apoptosis. The p.R1664Q variant increased mitochondrial calcium levels and enhanced apoptosis without changing mitochondrial expression. CONCLUSIONS: CACNA1A variants may alter mitochondrial and lysosomal function, resulting in the development of NDDs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».