Evaluating the Efficacy and Risks of Early Lecanemab Treatment in APOE4 Humanized Alzheimer's Disease Mouse Models
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Alzheimer's disease (AD) is the leading cause of dementia. AD disproportionately affects APOE4 carriers, who experience accelerated amyloid β (Aβ) accumulation, including cerebral amyloid angiopathy (CAA). While monoclonal antibodies (mAbs) like lecanemab reduce amyloid plaques, their use is complicated by amyloid‐related imaging abnormalities (ARIA‐likely related to brain bleeds), particularly in APOE4 carriers. Lecanemab, a humanized mAb targeting Aβ protofibrils, but still poses an enhanced risk for APOE4 carriers. This study explores whether early lecanemab treatment can reduce the risk of microbleeds and prevent cognitive deficits as well as brain atrophy in APOE4 humanized AD mouse models. Methods Advanced AD mouse models with humanized APP (hApp), Tau (hMAPT), and APOE3/APOE4 genes were used. The murine version of lecanemab (mAb158) was synthesized and shown to target synthetic Aβ oligomers and pre‐fibrillar amyloid in these models. Starting at 3 months of age, hApp NL‐F ‐hMAPT‐APOE4 and hApp NL‐F ‐hMAPT‐APOE3 mice received mAb158 (20 mg/kg weekly for 26 weeks) or vehicle (PBS). Cognitive performance was assessed at 6, 9, and 12 months using a touchscreen‐based Continuous Performance Test (CPT) to assess attention. At study end, brain tissues were analyzed via light‐sheet microscopy, immunohistochemistry, Prussian Blue staining, and ELISA to evaluate plaques, amyloid deposits, microbleeds, and Aβ levels. Results Immunohistochemistry and light‐sheet microscopy revealed significant amyloid accumulation in the brain and blood vessels of hApp NL‐F ‐hMAPT‐APOE4 mice, from 6 months of age onward, compared to hApp NL‐F ‐hMAPT‐APOE3. In the mAb158 treated mice, insoluble Aβ accumulation was negligible in both genotypes at 9 months of age and significantly reduced at 15 months of age in hApp NL‐F ‐hMAPT‐APOE4 mice compared to vehicle. hApp NL‐F ‐hMAPT‐APOE4 mice showed CPT deficits starting at 6 months under vehicle and mAb158, with no difference in performance between treatment groups. Preliminary analyses suggest mAb158 causes microhemorrhages. Conclusions Early mAb158 treatment reduces key Alzheimer's disease pathology but fails to prevent attention deficits in hApp NL‐F ‐hMAPT‐APOE4 mice and may increase microbleeds in this vulnerable group. By combining new generation mouse models of genetic AD risk with translational cognitive and imaging biomarkers, we propose a preclinical platform to better predict the safety and efficacy of monoclonal antibody treatments.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».