Multiple Molecular Pathways to Longevity: Opposing Gene Expression Programs Define Distinct Aging Strategies
Notice bibliographique
Résumé
Abstract While aging is the greatest risk factor for the development of neurodegenerative disease, the role of aging in these diseases is poorly understood. Our previous work has shown that targeting aging pathways can be neuroprotective in animal models of neurodegenerative disease. Based on these findings, we believe that by gaining insight into the aging process, that knowledge can be applied to identify novel therapeutic targets for neurodegenerative disease. To advance our understanding of aging, we used a genomics approach to identify genes regulated by multiple lifespan-extending pathways. We performed RNA sequencing on nine long-lived C. elegans mutants representing seven longevity pathways: insulin/IGF-1 signaling, dietary restriction, germline deficiency, impaired chemosensation, reduced translation, elevated mitochondrial ROS, and mild mitochondrial impairment. We found that most pairs of long-lived mutants exhibited a significant overlap in differentially expressed genes. Comparing gene expression across the entire panel of long-lived mutants revealed three distinct longevity groups that could be clearly distinguished by gene expression. Interestingly, two of these groups showed modulation of specific genetic pathways in opposite directions, suggesting that there are multiple alternative strategies to achieving long life. Filtering for genes similarly modulated in at least six mutants identified 196 upregulated and 62 downregulated aging genes. Upregulated genes were enriched in immunity, defense and metabolism, while many downregulated genes impacted translation and gene expression. To assess the ability of these genes to enhance longevity individually, we knocked down the commonly upregulated genes in long-lived mutants and evaluated the resulting effect on lifespan. Using this approach, we identified several genes that affect lifespan individually. Upregulation of at least some of these genes was sufficient to enhance stress resistance and extend lifespan in wild-type worms. Overall, the shared longevity genes identified in this work offer potential targets to promote healthy aging and decrease age-onset disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».