Inhibition of Mandelate Racemase by Boron-Based Inhibitors: Different Binding Modes for Benzoxaboroles Versus Boronic Acids
Notice bibliographique
Résumé
Mandelate racemase (MR) catalyzes the Mg 2+ -dependent interconversion of ( R )- and ( S )-mandelate and has been employed as a model enzyme to demonstrate that an enzyme catalyzing the deprotonation of a carbon acid substrate may be inhibited by boronic acids. We report a detailed structure–activity-based study of the ability of various boronic acid derivatives to competitively inhibit MR. 2-Naphthylboronic acid ( K i = 0.32 ± 0.01 μM), furan-3-boronic acid ( K i = 10 ± 1 μM), and thiophene-3-boronic acid ( K i = 1.27 ± 0.06 μM) were potent inhibitors of MR, while 1-naphthylboronic acid ( K i = 28 ± 3 μM) and nitrogen-heterocycles ( e . g ., isoxazole, indole, 1 H -indazole, pyridine, and pyrimidine) bearing boronic acid groups were generally weaker inhibitors. A chlorine substituent on the pyridine ( i . e ., 2-chloro-pyridine-5-boronic or 2-chloro-pyridine-4-boronic acids) or pyrimidine ( i . e ., 2-chloro-pyrimidine-5-boronic acid) ring enhanced the binding affinity by 3- to 27-fold. Surprisingly, benzoxaboroles, including the antifungal agent tavaborole ( i . e ., 5-fluorobenzoxaborole, K i = 1.06 ± 0.09 μM), were also potent competitive inhibitors of MR. The pH-dependence of the inhibition by benzoxaborole suggested that the species with the tetrahedral, sp 3 -hybridized boron atom was the more potent inhibitor. Interestingly, 11 B NMR spectroscopy and X-ray crystallography revealed that aryl boronic acids and benzoxaboroles interact with MR via different binding modes. Unlike phenylboronic acid, which forms an N ε2 –B bond with His 297 at the active site, the 1.8-Å resolution structure of the MR-tavaborole adduct revealed the presence of an N ζ –B bond between the bound tavaborole and Lys 166 at the active site.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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