Rare genetic variants influence regional cortical and subcortical grey matter volumes in genetic frontotemporal dementia: A GENFI Study
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background There is substantial heterogeneity in clinical presentation of genetic Frontotemporal Dementia (FTD), even within the same family. This suggests that additional heritability may exist and contribute to this variable presentation. We examined whether gene‐based aggregate burden of genome‐wide rare variants (minor allele frequency [MAF]: ≤1%) contribute to variation in regional cortical and subcortical grey matter volumes, after controlling for effects of causative mutations in GRN , MAPT , and C9orf72 . Method This study was embedded within the GENetic Frontotemporal dementia Initiative (GENFI), which recruits genetic FTD cases and their asymptomatic at‐risk family members, both carriers and non‐carriers of FTD mutations. We included 518 participants with genotype (Neurochip; imputed against TOPMed), and T1w‐MRI brain volumetric data. Gene‐based burden tests that aggregate the number of rare variants by gene were used to examine the association of rare variants (MAF: ≤1%) with regional cortical and subcortical grey matter volumes (70 regions of interest [ROIs]), controlling for age, sex, total intracranial volume, mutation status, scanner site, population stratification, and family membership (kinship matrix) using RVTests. Annotations for loss of function mutations (LOF): start gain, stop loss, start loss, essential splice site, stop gain, normal splice site, and non‐synonymous. Multiple testing correction accounted for the number of genes and number of independent grey matter volumes as calculated by matSpD ( p ‐value threshold: 0.05/(17,053x42) = 6.98 x10 ‐8 ) . Result Aggregate burden of LOF mutations ( DNAJB8‐AS1, WDR26, RDM1P5, BSND, CNOT2, DDA1, ASAH2B, PPM1A, HOXD13, ALDH1A1, CENATAC, ANKRD45) was associated with significantly lower volumes within the left temporal lobe (ROIs: left temporal and lateral temporal left), and greater volume in the putamen bilaterally ( TSACC) . All genes are protein coding, except the DNAJB8‐AS1 (antisense RNA) and RDM1P5 (pseudogene), and are variably expressed in the brain. Molecular functions of significant genes involve regulation of gene expression, transcription, and cell cycle, ion channel function, and chromosomal segregation. WDR26 and CNOT2 genes have been implicated in neurodevelopment and neurological disorders respectively; BSND gene is involved in neurotransmission. Conclusion Identification of deleterious or protective rare variants contributing to FTD imaging phenotypes may help identify genetic modifiers of familial FTD. Replication in larger cohorts is needed.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».