<i>APOE</i> ε4 genotyping for populational enrichment of tau‐targeting clinical trials in cognitively impaired individuals
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background The accumulation of tau tangle deposits is a potential target for clinical trials in Alzheimer's disease (AD). It is known that amyloid‐β (Aβ) pathology and the apolipoprotein E ε4 ( APOE ε4) allele accelerate tau pathology; yet, it is unclear whether assessing both variables could lead to more cost‐effective tau‐targeting trials using tau positron emission tomography (PET) as outcome. Here, we investigated the potential utility of considering APOE ε4 carriership for population enrichment in AD trials testing drug effects on tau tangle deposition in cognitively impaired (CI) individuals. Method Data was retrieved from the ADNI cohort. We selected CI participants with available clinical assessments, APOE genotyping, Aβ PET ([ 18 F]Florbetapir or [ 18 F]Florbetaben) and tau PET ([ 18 F]Flortaucipir) at baseline and a 2‐year follow‐up. Patients with global [ 18 F]Florbetapir SUVR >1.11 or [ 18 F]Florbetaben SUVR >1.08 were considered Aβ positive (Aβ+). We calculated required sample size and total costs for a hypothetical clinical trial testing a 25% drug effect on reducing tau PET accumulation in the medial temporal lobe (MTL) and neocortex (NEO) with 80% power at alpha level 0.05. Result We studied 78 CI individuals over a mean (SD) of 2.16 (0.31) years of follow up (Table 1). Figure 1 displays enrichment strategies based on the use of Aβ positivity alone or APOE ε4 carriership associated with Aβ positivity for the selection of patients for a hypothetical tau‐targeting trial in CI individuals. The addition of APOE ε4 carriership to Aβ positivity in the population enrichment strategy would notably reduce the required sample sizes (tau PET MTL = 53% and tau PET NEO = 41%), as well as trial costs (tau PET MTL = 55% and tau PET NEO = 44%), compared to using Aβ positivity alone (Figure 2). Conclusion Our results support that using APOE ε4 genotype together with Aβ positivity for population enrichment to select individuals at higher risk of fast tau accumulation could potentially reduce required sample sizes and costs for tau‐targeting trials focusing on CI individuals. Hence, this may be a cost‐effective strategy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,056 | 0,098 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».