Characterization of the cognitive impairment of clozapine resistant schizophrenia

Introdução: Já está bem estabelecido que pessoas com diagnóstico de esquizofrenia apresentam graus diversos de comprometimento das funções cognitivas. Pacientes com diagnóstico de esquizofrenia também apresentam diferentes tipos de resposta ao tratamento com antipsicóticos de acordo com diferentes critérios, sendo classificados geralmente nos seguintes subtipos: a-Responsivos, b- Resistentes (com indicação para tratamento com clozapina) e c- Resistentes a clozapina (ERC). O estudo do comprometimento cognitivo de pacientes de acordo com a resposta ao tratamento é recente, havendo poucos trabalhos que incluíram pacientes com ERT ou ERC com critérios bem definidos ou instrumentos de avaliação neuropsicológica validados. Objetivos: o objetivo deste trabalho é o da caracterização neuropsicológica de um grupo de pacientes definidos como ERC de acordo om critérios internacionais bem definidos e avaliados por uma bateria válida e sensível para avaliação da alterações cognitivas da esquizofrenia, a Bateria Cognitiva Consensual MATRICS (MCCB), e que participaram de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado com placebo (Sham-ECT) ,que avaliou a eficácia e tolerabilidade e outros desfechos, da Eletroconvulsoterapia (ECT) na potencialização da clozapina em pacientes com ERC. Métodos: 40 pacientes com diagnóstico de esquizofrenia, integrantes do Programa de Esquizofrenia do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da FMUSP (PROJESQ) e de outros serviços em São Paulo foram incluídos no estudo. Os pacientes foram avaliados na linha de base e após 20 sessões de ECT ou placebo (Sham-ECT). O desfecho primário foi avaliado por meio da Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) total e respectivas subescalas. Os desfechos secundários foram avaliados por meio de: fatores da PANSS-6 (negativo, positivo, ansiedade-depressão, cognitivo-desorganização e excitação), PANSS-6 (combinação de 6 sintomas da PANSS); Calgary Depression Rating Scale for Schizophrenia (CDRS), Quality of Life Scale (QoL), Sobrecarga Familiar (FBIS) e o Brain Derived Neurotrophyc Factor (BDNF). Os pacientes foram definidos como ERC de acordo com os critérios do Treatment Response and Resistance in Psychosis (TRRIP) que inclui a avaliação dos níveis plasmáticos de clozapina ( 350ng/mL) na linha de base. A MCCB foi aplicada na linha de base e após 20 sessões de ECT ou Sham-ECT. O estudo foi submetido para publicação por meio de dois artigos cujo resumo encontra-se no corpo desta dissertação e na sua íntegra nos anexos. Resultados: pacientes tratados com ECT ou Sham-ECT não apresentavam diferenças significantes na linha de base exceto em termos da escolaridade, que entrou como covariada em todas as análises. Após o período de intervenção de 20 sessões de ECT/Sham-ECT, ambos os grupos não apresentaram diferenças estatisticamente significantes, tanto em termos do desfecho primário como dos desfechos secundários incluindo as funções cognitivas avaliadas pela MCCB. Do ponto de vista neuropsicológico, a subamostra dos pacientes que completou a MCCB na linha de base e após as intervenções, apresentou importante comprometimento em seis dos sete domínios cognitivos e na pontuação composta total da MCCB (composite), quando comparados a literatura internacional: velocidade de processamento (média=12.9, Desvio Padrão=14.11), atenção (m=23.1, DP=13.11), memória operacional (média=27.2, DP=14.2), aprendizagem verbal (m=31, DP=6.18), aprendizagem visual (m=22, DP=15.22), raciocínio (m=31.6, DP=8.35) e composite (m=13.8, DP=14.04). Apenas o domínio de cognição social mostrou-se preservado (m=46.1, DP=18.5). Além disso, diferentemente dos dados de trabalhos da literatura internacional que utilizaram a MCCB para avaliar a cognição em pacientes com esquizofrenia em geral, no presente trabalho, quando o composite da MCCB foi correlacionado com a PANSS tradicional, PANSS fatorial e PANSS-6, foram obtidas correlações negativas robustas e que permaneceram significantes mesmo quando aplicada a correção de Bonferroni, a saber: correlações entre o composite e a PANSS tradicional: PANSS Negativa (Pearson\'s r=-0,698, p= 0,000), PANSS Geral (Pearson\'s r=-0,616, p=0,002), e PANSS Total (Pearson\'s r=-0,648, p=0,001). Composite e a PANSS Fatorial: Fator Negativo (Pearson\'s r=-0,613, p=0,002), Fator Cognitivo e Desorganização (Pearson\'s r=-0,829, p=0,000) e PANSS-6 (Pearson\'s r=-0,634, p=0,001). Sobre o composite e os componentes da PANSS-6: P2 (Pearson\'s r=-0,679, p=0,000), N5 (Pearson\'s r=-0,672, p=0,000) e G5 (Pearson\'s r=-0,752, p=0,000). Discussão e conclusões: o ensaio clínico não mostrou diferenças entre os grupos ECT e Sham-ECT, tanto sobre os desfechos primários como os secundários, replicando assim os achados do estudo piloto realizado em 2017, cujo número de pacientes era menor bem como o de sessões. No entanto as características neuropsicológicas da subamostra de pacientes avaliados pela MCCB oferecem evidências de que pacientes com ERC apresentam graus significativamente maiores de comprometimento cognitivo do que aqueles descritos na literatura internacional e que apresentam correlação significativa com as alterações psicopatológicas avaliadas pela PANSS. No entanto não é possível inferir que o comprometimento cognitivo dos pacientes desta subamostra esteja relacionado a resposta às intervenções

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