Plasma proteome‐wide analysis of dementia risk mechanistically implicates synaptic biomarkers
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Although numerous biological processes have been implicated in Alzheimer's disease (AD) pathogenesis, plasma biomarkers have been largely limited to measures of amyloid-b and p-tau. We used a large-scale plasma and brain tissue proteomic analyses to (i) identify early plasma biomarkers of AD and (ii) assess the mechanistic relevance of identified proteins. METHOD: We applied the SomaScan proteomic platform to measure the abundance of 4,877 plasma proteins among middle-aged adults in the ARIC study. Dementia was assessed over the subsequent 25-year period. Cox proportional hazards models adjusted for demographic characteristics and cardiovascular risk factors were used to relate each plasma protein to 25-year dementia risk. Using brain tissue proteomic results from the ROSMAP cohort, we (i) examined the extent to which identified proteins were differentially expressed in AD, (ii) identified brain tissue protein quantitative trait loci (pQTL), and (iii) used two-sample Mendelian randomization to assess the causal link between candidate plasma proteins and AD dementia. RESULT: In proteome-wide analyses of 10,981 adults (baseline age: 60 (SD 6); 21% Black; 54% women), we identified 32 plasma proteins associated with subsequent dementia risk, most of which were involved in biological processes such as proteostasis, immunity, extracellular matrix organization, and synaptic function (CPLX1, CPLX2, CBLN4). Synaptic proteins CPLX1 and CPLX2 were upregulated in plasma among those at risk for dementia over a 25-year follow-up period, whereas CBLN was down-regulated among individuals at risk for dementia over a 15-year follow-up period. While the majority of the 32 dementia-associated proteins were expressed across multiple tissue, synaptic proteins were primarily expressed in the central nervous system (CNS), and each synaptic protein was down-regulated in AD brains, compared to control brains. Brain tissue pQTLs were identified for CPLX1. Two-sample Mendelian randomization supported the causal link between brain CPLX1 levels and AD dementia (Z=2.13; p = 0.03). CONCLUSION: These results suggest that synaptic proteins are released from the CNS into the blood well before symptom onset. Synaptic proteins measured in blood, such as CPLX1, may represent mechanistically relevant biomarkers of AD dementia risk.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».