The KCNN3 rs13376333 risk variant reduces the SK-current density in isogenic stem cell-derived and native human atrial myocytes
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background SK channels are emerging as novel pharmaceutical targets for treating atrial fibrillation (AF). Therefore, the single nucleotide polymorphism (SNP) rs13376333, intronic to the calcium-activated SK3 potassium channel gene, might affect the efficiency of drugs targeting this channel. However, the impact of rs13376333 on SK3 current density and electrophysiological function is unknown. Purpose This study aimed to compare the effects of rs13376333 WT and risk SNPs on the apamin-sensitive SK-current in isogenic hiPSC-derived and native human atrial myocytes. Methods SK currents were recorded in atrial myocytes derived from isogenic hiPSC-lines with the WT or risk SNP at rs13376333 with automated patch-clamp technique and in native atrial myocytes using conventional perforated patch-clamp technique to preserve intracellular calcium homeostasis. SK currents were obtained by subtracting the current recorded after exposure to 100 nM apamin from the corresponding current before exposure to apamin. Results The SK current was proportional to the membrane potential above -40 mV in hiPSC-derived myocytes. Comparison of the current-voltage (I-V) relationship revealed that SK currents were significantly smaller in myocytes harboring the rs13376333 risk SNP than in WT (Two-way ANOVA, p=0.0104 , n=45). Increasing the intracellular calcium concentration to 500 nM strongly increased the SK-current (Two-way ANOVA, p=0.0469, p=40) without affecting the shape of the I-V relationship. However, SK currents remained significantly smaller in myocytes with the risk SNP (Two-way ANOVA, p=0.9545, n=30). Recordings in native human atrial myocytes also showed a smaller apamin-sensitive SK-current density in myocytes from patients carrying the rs13376333 risk SNP at membrane potentials expected to affect the action potential peak and plateau phase (0.24±0.08 in risk vs 0.77±0.25 in WT; p<0.05, n=22). Conclusion Myocytes carrying the KCNN3 rs13376333 risk SNP display a reduced SK current compared to the WT variant, suggesting that the risk variant causes loss of SK channel function. Consequently, the efficiency of SK-channel inhibitors to reverse AF could be compromised in patients carrying the rs1337633 risk allele.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».