Activation of AMPK via inhibition of PAR2 limits myocardial ischemia-reperfusion injury
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background/Introduction Protease activated receptor 2 (PAR2) is a G protein-coupled receptor reported to regulate vascular contractility and heart failure. However, its role in mediating acute myocardial infarction is currently unclear. AMP-activated protein kinase (AMPK) is an enzyme that maintains cellular energy balance, and its activation during myocardial infarction plays a key role in preventing cardiomyocyte death and limiting post-ischemic cardiac damage. Purpose This study is the first to explore the relationship between PAR2 and AMPK in cardiomyocytes during ischemia, hoping to open up new therapeutic strategies for the treatment of post-ischemic cardiac injury. Methods In this study, we used PAR2 genetic knockout mice, Langendorff heart perfusion system and isolated primary adult cardiomyocytes, combined with molecular and cellular techniques, to investigate a novel signaling pathway by which PKA/CaMKKβ in regulating AMPK activity during hypoxia and ischemia. Results PAR2 is highly expressed in the heart. PAR2 deficiency significantly improved cardiac functional recovery and limited infarct size following acute global ischemia, which were associated with increased AMPK activation. Interestingly, knockdown of PAR2 in cardiomyocytes also improved AMPK and limited cell death following hypoxia, suggesting that cardiomyocyte PAR2 may be key to regulate cardiac ischemia-reperfusion injury. We also found that PAR2 activation stimulated PKA, leading to an inhibitory phosphorylation of the AMPK upstream kinase, CaMKKβ at Ser495. In addition, PAR2 activation promoted the binding of CaMKKβ to 14-3-3, a protein that maintains CaMKKβ inactivation. Thus, blocking PAR2 activation by GB83 upregulated AMPK by attenuating inhibitory phosphorylation of CaMKKβ and dissociating the binding between CaMKKβ and 14-3-3 during hypoxia. Conclusion Inhibition of cardiac PAR2 during acute ischemia can upregulate AMPK activity and cell survival through the PKA/CaMKKβ signaling pathway. Thus, the development of cardiac PAR2 as a pharmaceutical target will have important clinical significance for the future therapy of myocardial infarction.Graphic abstract
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».