SGK1 inhibition shortens action potential duration and exerts anti-arrhythmic effects in LQT3 mice and LQT2 rabbits by reducing enhanced late sodium current
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Serum and glucocorticoid regulated kinase 1 (SGK1) activation during pathological conditions has been shown to increase late sodium current (INa), prolong action potential duration (APD), and induce ventricular arrhythmias, thus recapitulating a long QT syndrome (LQTS) phenotype. Hence, pharmacological SGK1 inhibition may be a novel therapeutic approach in inherited LQTS. Aim We aimed to investigate potential beneficial effects of SGK1 inhibition in animal models of different LQTS subtypes and underlying mechanisms. Methods Cardiomyocytes (CMs) isolated from wild-type (WT) and LQT3 mice (Scn5a-1798insD) as well as from WT, LQT1 (KCNQ1-Y315S) and LQT2 (KCNH2-G628S) rabbits, were incubated for 3-5 hours with SGK1-inhibitor (SGK1-inh, 300 nM-3 μM) or DMSO (vehicle). Patch-clamp experiments were performed to assess action potential (AP) properties, short-term variability (STV) of APD, triggered activity and late INa. Result SGK1-inh incubation significantly shortened the prolonged APD90 in LQT3 CMs by 23% and in LQT2 CMs by 25% (restoring them towards the WT level), without affecting other AP properties. In contrast, in WT and LQT1 CMs, no significant effect of SGK1-inh on APD90 was observed. Furthermore, short-term-variability (STV) of APD, a measure of pro-arrhythmia, was pathologically increased in LQT3 (5.6±0.2 ms vs WT 2.7±0.3 ms, p<0.05) and LQT2 (14.7±2.8 ms vs WT 5.9 ±1.1 ms, p<0.0001), but not in LQT1. SGK1-Inh significantly reduced STV in LQT3 and LQT2 CMs, but had no effect in WT and LQT1 CMs. Finally, SGK1-inh treatment significantly decreased the number of triggered APs recorded after a fast pacing stimulation protocol (20 pulses at 5 Hz followed by a 10 s pause) in LQT3 CMs. While enhanced late INa was previously demonstrated in LQT3 CMs, we now also observed increased late INa in LQT2 CMs as compared to WT (-0.14 ± 0.02 pA/pF vs WT -0.08 ± 0.02 pA/pF, p< 0.005), but not in LQT1 CMs. SGK1-Inh significantly reduced late INa in LQT3 (by 32%) and LQT2 CMs (by 43%), confirming that SGK1-inh directly targets late INa. Conclusion SGK1-inhibition exerts a beneficial APD-shortening and anti-arrhythmic effect in LQT3 and LQT2 by reducing the enhanced late INa associated with these LQTS genetic subtypes. These findings furthermore underscore the contribution of increased late INa to the LQT2 and LQT3 phenotypes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».