Deep learning volumetric imaging reveals genotype-specific microarchitectural remodeling in hypertrophic cardiomyopathy
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is a prevalent genetic heart disease characterized by asymmetric left ventricular (LV) wall thickening, myocyte disarray, and increased extracellular matrix (ECM) deposition. While cellular hypertrophy has long been cited as a defining feature of HCM, precise morphological assessment is limited by the constraints of 2D histology. Consequently, the relative contributions of cellular and extracellular remodeling to asymmetric wall thickening, and the influence of genotype and disease stage on these processes, remain poorly defined. Purpose This study investigates the relationship between genotype, cardiomyocyte (CM) morphology, and ECM remodeling in HCM. Methods We analyzed cardiac tissues from 24 obstructive HCM patients who underwent myectomy, including those with sarcomere variants (MYH7: n=8; MYBPC3: n=7) and those without sarcomere variants (SARC-: n=9), as well as 11 non-failing donor hearts. To study disease progression, a MYH7 R403Q pig model (WT: n=14, R403Q: n=16) was examined longitudinally from 2 to 13 months. Confocal microscopy and a deep learning-based image analysis pipeline enabled high-resolution 3D quantification of CM volume, eccentricity (length-to-width ratio), alignment, and extracellular volume. Single-nucleus RNA sequencing of porcine CMs and fibroblasts was integrated with morphologic data to identify gene correlates strongly associated with microarchitectural features. Linear regression models were used to assess the relative contributions of cellular and extracellular remodeling to LV wall thickening. Results Volumetric analysis of >13,000 CMs revealed that MYH7 and MYBPC3 HCM myectomy samples exhibited the most pronounced concentric cellular hypertrophy and disarray, with MYH7 hearts showing the most severe phenotype compared to control septum (Figure 1). Notably, cell volumes from SARC- myectomy were not significantly different from controls. Increased LV wall thickness in MYH7 and MYBPC3 was driven by nearly equal contributions from cellular and extracellular volume expansion, whereas SARC- wall thickening was primarily driven by ECM expansion (Figure 2). Analyses of MYH7 pig hearts confirmed progressive concentric cellular hypertrophy and revealed early fibrotic remodeling preceding CM enlargement. Integration of transcriptomic and morphometric data identified CCN2 and BAG3 as top genes correlated with CM hypertrophy, while COL1A1 was strongly associated with ECM expansion. Conclusion By leveraging advanced microscopy and deep learning-based 3D image analysis of human and pig HCM hearts across various disease stages, we uncovered previously unrecognized genotype-specific differences in CM morphology and ECM composition. These findings highlight distinct underlying biological mechanisms and underscore the need for a refined clinical classification of HCM based on genotype and remodeling patterns.Figure 1 Figure 2
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».