Dissecting Cortical Dopamine D2 Receptor: from mapping to circuit-specific function
Notice bibliographique
Résumé
The dopamine D2 receptor (D2R), as a critical mediator of dopamine actions, is involved in a variety of central nervous system functions ranging from motor control to complex cognitive processes. In line with these multiple functions, D2Rs are implicated in the pathophysiology of movement and psychiatric disorders, such as Parkinson’s disease and schizophrenia, and are a major target for several pharmacological treatments. While the general behavioral contributions of striatal D2R are well understood, the neuroanatomical correlation of cortical D2R functions are operationally biased by limitation of experimental approaches such as low mRNA expression, ligand selectivity, or based on the inefficiency of gene reporter systems. In this work we first established a complete cortex-wide map of D2R expressing cells by using a transgenic mouse carrying a high sensitivity digital reporter for D2R expression. We uncovered several previously uncharacterized neuronal clusters expressing D2R in cortical regions and their cell-type specificity which may provide valuable information for the in vivo study of cortical D2Rs and their impact in dopamine associated disorders. Second, we focused on the role of D2R in the medial prefrontal cortex (mPFC), a key region known to play a role in cognitive functions that contribute to appropriate goal-directed and flexible behaviour. By using amphetamine administration to model a classic pharmacological representation of psychomotor agitation, we discovered an unexpected involvement of mPFC D2R regulation on motor behavioral outcomes. This study highlights the possible implication of D2R regulation in the mPFC in the development of neuropsychiatric disorders and in the effectiveness of antipsychotics to treat positive symptoms in schizophrenia. Finally, we describe how selective silencing of D2R in the mPFC revealed the engagement of a top-down prefronto-striatal network that controls the regulation of striatal cholinergic microcircuitry and leads to the suppression of inappropriate psychomotor responses. Overall, this thesis sheds light on improved distinction of regional and cell-type specific D2R distribution and function that may provide better understanding of D2R impact contributing to the diverse symptomatology of neuropsychiatric disorders. We also provide evidence of the utility of precision targeted strategies using intersectional CRISPR/Cas9 methodology for the interrogation of circuit specific functions of D2R.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».