Genetic and Epigenetic Factors Influencing Population Variability of Allele-Specific Expression
Notice bibliographique
Résumé
There is a longstanding investigation in human genetics surrounding how individuals with the same genotype display highly variable phenotypes. The impact of gene expression variability is critical for phenotypic variation. Allele-specific expression (ASE) is the preferential expression of one haplotype in an individual. While ASE is associated with several phenotypes and diseases, it remains unknown what genomic and epigenetic factors contribute to variability in ASE. This thesis explores factors contributing to ASE variation, characterized into three categories: population demographics, environment, and age. First, I revealed how population demographics, through effective population size, impact ASE at two levels: i) across populations based on evolutionary histories, and ii) across the genome through recombination and its interaction with natural selection. I demonstrated that recombination rate modulates ASE genome wide, and that loci in regions of high recombination are most efficient at adjusting ASE to protect from harmful mutations. I also demonstrated that genetic ancestry, based on population histories such as recent bottlenecks, contribute to the strength of ASE regulation. Next, I demonstrated that environmental modifiers contribute to ASE regulation, both on a geographic scale, in addition to extrinsic lifestyle factors. I determined differences between French-Canadian individuals based on their local environment, for those whose geographic location is different from their genetic ancestry. I explored medication usage as an extrinsic factor and demonstrated that certain medications are significantly associated with increases in overall levels of ASE. I also detected genes that have significantly different levels of ASE in medicated responders versus non-responders. Lastly, I demonstrated that ASE increases with age in cell types involved in adaptive immunity. I showed that healthy agers have larger increases in ASE as they age, specifically in genes involved in immune response. I also demonstrated that decreases in ASE are associated with cardiometabolic traits such as hypertension and type 2 diabetes. This thesis demonstrates genetic and epigenetic factors contributing to ASE variability, in healthy and disease contexts. My research uncovers scenarios where ASE can act as a protective mechanism, which may be playing a role in healthy aging, and opens the potential for utilizing ASE methodologies in precision medicine approaches for chronic diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».