Engineered Antibodies for Igsf8 and Tgfbr1 Modulate TGF-β Signals in Melanoma
Notice bibliographique
Résumé
Comprehensive understanding of molecular pathways will identify the mechanisms underpinning disease. Including cancer progression. TGF-β signals can behave opposingly depending on context, yet key molecular insights of this regulation are still lacking. It is increasingly recognized that functional effects of this pathway are regulated via protein interactions and modifications of peripheral, accessory proteins, in addition to the core TGF-β proteins. Clarifying the contextual regulation of TGF-β signals would support the innovation of life-changing therapies that target TGF-β, given the importance of this pathway in nearly all cancers. Metastatic melanoma is the most aggressive skin cancer, and its invasive progression is primarily driven by TGF-β signals. Recent evidence demonstrates that Igsf8 can negatively regulate TGF-β signals in melanoma, suggesting that Igsf8 may hold a regulatory role for TGF-β signaling that is specific to melanoma. Efforts to target TGF-β in cancer include small molecules, antisense oligonucleotides, and monoclonal antibodies. Antibodies offer numerous advantages including increased target specificity, dose-dependence and modular structure that enables virtually limitless modification via protein engineering methods. Here, I have developed a method to engineer synthetic antibodies targeting multiple protein domains without structural information, using a phage-displayed antibody library. I then characterize antibody specificity, affinity, stability and epitope bins and screen for cell-binding. The cumulation of this data was then used to identify the most promising antibody candidates for Igsf8 with the goal to target the multiple domains of this protein. I then assessed the functional effects of Igsf8 antibody treatment on melanoma cells by setting up a highly sensitive cell signaling assay that detected any TGF-β signaling changes in vitro using a highly metastatic cell line. This assay demonstrated that antibodies binding to the membrane-proximal domain of Igsf8 could influence TGF-β signals, identifying a domain-specific function of Igsf8 in its regulation of TGF-β signaling in melanoma. My work supports a versatile method to develop domain-specific antibodies that can be applied to any member of the proteome, provides the field of Igsf8 research with specific protein tools for this target and advances our current understanding of melanoma by exploring a novel avenue for potentially new melanoma treatments.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».