Disruption of Adipose Tissue Metabolism by Glucocorticoids is Attenuated with Loss of LXRβ or LXRβ Antagonism
Notice bibliographique
Résumé
Excessive exposure to glucocorticoids (GCs), either from endogenous overproduction of cortisol, or exogenous pharmacological GC treatment, potentiates the development of diabetes and obesity in a fat depot-specific manner. GC treatment disrupts the thermogenic function of brown adipose tissue (BAT) and enhances futile cycling within white adipose tissue (WAT). Undesirable metabolic side effects resulting from the activation of the glucocorticoid receptor (GR) remain a key limitation to the long-term therapeutic use of GCs as immunosuppressants.The liver x receptors (LXRα/β) are members of the nuclear receptor superfamily that are also implicated in regulating adipose tissue homeostasis. Lxrα/β-/- mice were previously shown to have smaller WAT depots with enhanced BAT activity compared to wildtype (WT) mice. We previously demonstrated that LXRβ is required to mediate GC-induced hyperglycemia and hepatic steatosis while sparing the therapeutic immunosuppressive effects. The discovery of this GC/LXRβ cross-talk led to the hypothesis that LXRβ antagonism may be therapeutically beneficial to prevent GC-induced dysfunction in adipose tissue. Herein, we demonstrated that pharmacological inhibition of LXRβ was able to protect against GC-mediated disruption in BAT and WAT homeostasis, both transcriptionally and functionally in mice. This is mediated, at least partially, by the flux of non-esterified fatty acids (NEFAs) from triglyceride-rich lipoproteins (TRLs) into the endogenous adipose tissue pool. Further, the protection afforded by LXRβ antagonism was confirmed to be cell-autonomous from studies performed in adipose-specific LXRβ-/- mice (LXRβATKO). The lipolytic and lipotoxic effects of GCs in adipose tissue and liver were largely abrogated by LXRβ antagonism or the loss of LXRβ in adipose tissue. Overall, our data suggest that LXRβ antagonism can reverse the disturbance in BAT and WAT (and indirectly liver) function caused by GC treatment in vivo and improved systemic insulin tolerance. The identification of this novel mechanism of interrupting GC adipose tissue action suggests that therapeutic targeting of LXRβ with an antagonist could improve the health of patients currently taking GCs to control inflammation but suffer the detrimental side effects of diabetes and obesity as a result of drug treatment.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
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