Investigations ofp53 signaling: Insights of upstream and downstream regulation. 1. Conditional Chk1-knockout in T-cells. 2. Carnitine palmitoyltransferase 1C as novel target of p53
Notice bibliographique
Résumé
Our current knowledge suggests that the tumour suppressor p53 is a means by which the metazoan cell responds to stress and plays a critical role in determining the cell fate in that response. By interrupting the appropriate stress response, we should expose the cell to potentially lethal stress. Intense study is currently progressing to conteract both DNA-damage stress response and metabolic stress response. These processes present very real opportunities for effective therapeutics against cancer. In response to DNA-damage, p53 stimulate concurrent strategies for ensuring that the damaged DNA is not inherited by daughter cells after cell division. These are by stalling cell proliferation at checkpoints thus activating DNA repair and by activating apoptosis. We have focused our research on Chk1, a kinase that activates p53. Because null mutation of Chk1 in mice is embryonic lethal, relatively little is known about the true cellular function of this factor. We used the Cre-loxP system and the Lck promoter to generate conditional mutant mice in which Chk1 was deleted only in the T-cell lineage. We found that loss of Chk1 activated the checkpoint kinase Chk2 as well as the tumor suppressor p53 in these thymocytes. Significantly, we found that Chk2-deficiency partially rescued the apoptosis in Chk1 mutant cells. Critically decreased energy storage, due to reduced nutrient supply, hypoxia, or genetic defect, will signal metabolic stress pathways in the cell. One class of enzymes by which the cell alternates between energy production and usage is the carnitine palmitoyltransferase (CPT) 1 family. Malonyl-CoA inhibits energy production by inhibiting the CPT1 family. We report that carnitine palmitoyltransferase 1 C (CPT 1 C), a poorly characterized member of this family, is a novel p53 target gene induced by hypoxia. In mouse embryonic stem (ES) cells, a loss-of-function mutation of CPT1 C results in mitochondrial swelling, lipid droplet accumulation, defective proliferation, and increased apoptosis due to spontaneous activation of the intrinsic mitochondrial pathway. Strikingly, ES cells deficient in CPT1C function succumb to spontaneous death under hypoxic and low glucose conditions. Our results indicate that p53 may protect cells from metabolic stress via induction of CPT1C.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».