Gene Immunotherapy Against Amyloid Pathology in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease
Notice bibliographique
Résumé
Alzheimer’s disease is characterized by progressive accumulation of amyloid-beta peptides (Aβ) in the brain and severe cognitive decline. Several anti-Aβ immunotherapies failed to efficiently slow disease progression and improve cognition in clinical trials. The blood-brain barrier (BBB) limits the bioavailability of intravenously administered antibodies to the brain, potentially contributing to reduce efficacy. I hypothesized that engineering neurons to continuously produce anti-Aβ antibodies in the brain will increase therapeutic efficacy. To evaluate this hypothesis, I developed a gene immunotherapy approach; delivering adeno-associated virus 6 (AAV6) that encoded for a recombinant anti-Aβ single-chain variable fragment (rSol), AAV6-rSol, into the brain of TgCRND8 mice, a preclinical model of amyloidosis. rSol was derived from Solanezumab, a human antibody against soluble Aβ. I tested my hypothesis by completing three objectives. Firstly, I designed, constructed, and purified rSol, and then I confirmed its high affinity for soluble Aβ. Secondly, I engineered rSol under the control of synapsin promoter into an AAV6 and demonstrated that the expression of rSol was neuronal-specific in vitro and in vivo. In TgCRND8 mice, I found that rSol had prolonged neuronal expression for over 14 months, efficiently preventing Aβ deposition into Aβ plaques, reducing associated dystrophic neurites and decreasing the activation of astrocytes and microglia at 6-month post-intracranial delivery in neonates. Thirdly, I delivered AAV6-rSol into the brain of adult TgCRND8 mice non-invasively and evaluated the impact of this treatment on mice behaviour. Focused ultrasound (FUS), guided by magnetic resonance imaging (MRIgFUS) was used to temporarily increase the permeability of the BBB, allowing AAV6-rSol to reach the brain. No amelioration was detected in nest building activity and locomotion of TgCRND8 mice. Low gene delivery in these experiments likely contributed to the lack of robust effect on behaviour. I suggest that MRIgFUS-mediated gene delivery can be optimized using higher AAV dosage or more efficient serotypes such as AAV9, guided by the methodological protocol outlined in this thesis. In conclusion, I developed a neuronal gene immunotherapy with therapeutic efficacy against Aβ deposition. Combined with promising non-invasive gene delivery to the brain, gene immunotherapy could lead to clinical benefits in the future.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».