DCAF1 as a Novel Therapeutic Target for Lung Cancer
Notice bibliographique
Résumé
Lung cancer remains a leading cause of mortality worldwide, ranking as the second most common cancer and deadliest form in Canada. Therefore, it is important to address the urgent unmet need for novel and effective lung cancer treatments. By mining the DepMap genome-wide shRNA dropout screen, we identified a strong dependency in non-small cell lung cancer (NSCLC) on the WD40 and E3 ligase DCAF1 protein. In-house experiments confirmed that knockdown of DCAF1 resulted in a significant suppression of growth in various tested NSCLC cell lines. Moreover, DCAF1 knockdown led to cell death in all tested cell lines, with a cell cycle defect preceding cell death specifically observed in p53 wild-type cell lines. In order to understand the underlying mechanisms of DCAF1 in NSCLC, unbiased approaches such as RNA sequencing and shotgun proteomics were utilized. Our findings revealed that DCAF1 knockdown led to downregulation of pathways associated with DNA damage, cell cycle regulation, translation, and rRNA processing. Our preliminary data indicate that defects in rRNA processing are more likely to precede changes in DNA damage and cell cycle progression and might be the primary cause of our observed growth suppression phenotype. Furthermore, as part of our efforts to develop therapeutic agents for NSCLC, a hit (Z1391232269) against the WD40 domain of DCAF1 with a Kd of 490 nM in SPR was discovered using an experimental DNA-encoded library followed by a machine learning approach. Z1391232269 was successfully co-crystalized with the WD40 domain of DCAF1. A series of structure activity relationship studies to optimize Z1391232269 identified OICR-38268 a more potent analogue with a Kd of 35 nM by SPR and an EC50 of 10 μM in cells. In conclusion, our study highlights the importance of DCAF1 for NSCLC growth and that targeting it might represent a novel therapeutic approach for lung cancer treatment. Lastly, the discovery of a DCAF1 ligand represents a significant step towards the development of targeted therapeutic agents for NSCLC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».