Notice bibliographique
Résumé
Human CYP2D is a highly genetically variable enzyme that metabolizes numerous centrally-acting substrates such as opioids, psychostimulants and neurotoxins. CYP2D is expressed primarily in the liver but also in the brain. CYP2D in the liver is considered uninducible, regulated only by genetics. However, CYP2D in the brain may also be regulated by age, hormones and xenobiotics such as nicotine/cigarette smoke and ethanol. CYP2D metabolizes most oral opioids to more potent metabolites which may contribute to drug effects. In this thesis we investigated the impact of CYP2D in the brain on opioid concentrations and response as a potential contributing factor to the large interindividual differences in therapeutic response to oral opioids.Using an experimental paradigm which selectively inhibits CYP2D in the brain, but not the liver, we assessed a) the impact of CYP2D in the brain on acute and long-term opioid responses and b) hormonal regulation of CYP2D in the brain. In study 1, inhibition resulted in lower brain (leaving liver unchanged) CYP2D activity and higher analgesia from oral hydrocodone. Furthermore brain, but not peripheral, CYP2D activity correlated with analgesia response. In study 2, we showed that CYP2D in the brain cycled across the estrous cycle: males and females in estrus, compared to females in diestrus, had higher brain CYP2D activity, lower brain oxycodone concentrations and lower oxycodone-induced analgesia. Ovariectomized female rats had lower brain CYP2D activity which was restored with estradiol, but not progesterone, supplementation. In study 3, inhibition of CYP2D in the brain resulted in a trend for higher initial oxycodone-induced analgesia and faster loss in analgesia. Baseline novelty-induced locomotor activity was also associated with the induction and expression of behavioural sensitization to oral oxycodone.These data suggest that estradiol may regulate CYP2D in the brain which in turn may impact acute and longer-term opioid responses. This suggests that CYP2D in the brain could contribute to the wide interindividual differences in therapeutic response to opioid substrates, and potentially other centrally acting CYP2D substrates.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».