Mammary Lineage-dependent Homologous Recombination Repair and PARP Inhibitor Vulnerability
Notice bibliographique
Résumé
Deleterious germline mutations in the key homologous recombination (HR) repair genes, such as BRCA1/2, strikingly increase the lifetime risk for breast cancer, underscoring the importance of faithful double-strand break (DSB) repair in maintaining the genome integrity of mammary epithelial cells. It has long been assumed that all normal cells have the same capacity to engage high-fidelity HR and error-prone non-homologous end joining (NHEJ) to repair DSBs, and that the choice between these two DSB repair pathways are determined by the cell cycle. Here, we show that the two major mammary epithelial lineages, basal and luminal, are not equally equipped to resolve DSBs. Global proteomic analyses of primary mouse mammary epithelial subpopulations and enumeration of their DSB repair activities have revealed that HR is predominantly restricted to the luminal lineage, while NHEJ operates in all mammary epithelial cells. This intrinsic differential HR repair translates into a divergent sensitivity to poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi), selectively reducing basal clonogenicity while sparing luminal progenitors, in both the mouse and human, irrespective of BRCA mutation status. Furthermore, we generated proteome-defined lineage-specific signatures, referred to as basal or luminal progenitor identification (ID), that correlate to the PAM50 breast cancer subtypes and predict the PARPi response of triple-negative human breast cancer xenografts. Thus, mammary epithelial cell types underpin a new strategy for identifying PARPi responders. We further sought to potentiate the efficacy of PARPi by concurrently blocking progesterone receptor given its pro-tumorigenic role in the BRCA1/2-mutated carriers. This novel PARPi combination with a selective progesterone receptor modulator, ulipristal acetate (UA), abrogated clonogenicity of both lineages from primary, high-risk breast tissue specimens. Altogether, we demonstrate that mammary cell lineage is an unprecedented determinant of DSB repair pathway choice, and understanding cell lineage-restricted vulnerabilities can be leveraged to enhance intervention strategies for improved therapeutic outcomes in high-risk women.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».