Notice bibliographique
Résumé
The most frequent genomic alteration in breast cancer (BC) involves hemizygous loss of chromosome 16q (16q). This event occurs in up to 65% of cases. Interestingly, 16q includes two genes with recurrent mutations in BC: CDH1 and CBFB. CDH1 loss-of-function is one of the two most frequently identified focal mutations in lobular BC, along with gain-of-function mutations in PIK3CA. Here I report that homozygous deletion of mouse Cdh1 coupled with expression of activated Pik3ca induces lobular tumors. Based on transcriptional profiling and mass cytometry, these tumors showed immune suppression and exhaustion. This new model for immune-related invasive lobular carcinoma (IR-ILC) can be used as a platform to develop combination therapeutic regiments to improve outcomes for patients. Next, I tested for mammary tumor suppressor activity of Cbfb. To this end, I generated mice with homozygous deletion of Cbfb deletion together with a gain-of-function mutation in Pik3ca. As with Cdh1, homozygous loss of Cbfb dramatically increased the rate of mammary tumor formation. In most breast tumors with focal mutations in CDH1 or CBFB, the second allele is lost through homozygous deletion of 16q. Indeed, I refined both tumor models by crossing focal Cdh1 or Cbfb mutant alleles to mice with activated Pik3ca and to a novel mouse with loxP sites flanking a region of mouse chromosome 8 that is syntenic to 16q. The resulting mice developed mammary tumors that were histologically related to tumors in models for focal deletion of either tumor suppressor, thereby establishing a platform for discovery of therapeutics to treat 16q hemizygous BC. Interestingly, Cdh1 and Cbfb both showed haploinsufficient tumor suppressor activity when combined with activated Pik3ca suggesting that hemizygous loss of either gene may be at least partially responsible for section of 16q loss in BC. Finally, as 16q loss is so common, I tested for tumor formation in mice with mammary specific deletion of this region in the absence of other predisposing events. Remarkably, hemizygous loss of 16q-syntenic sequences was enough to initiate mammary tumor development. Thus, chromosome 16q is a locus for tumor suppression in BC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».