Exploring β-cell NADPH production and glucose-stimulated insulin secretion in proinflammatory cytokine induced stress
Notice bibliographique
Résumé
The role of inflammation in the pathophysiology of Type I (T1D) and Type II diabetes (T2D) has prompted research into targeting inflammation to improve disease prevention and management. Pancreatic β cells respond to elevated blood glucose levels by releasing insulin hormone in a rapid first-phase burst followed by a sustained second phase. Loss of first-phase insulin secretion is both a predictor of the onset of T1D and a marker of early stages of T2D, highlighting the importance of the metabolic flux of first-phase response to the disease. Additionally, during inflammatory stress, the need for antioxidant defense through nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) is high, however it is unclear how the β cell responds to these needs. This thesis focuses on studying glucose-stimulated metabolism in a model of β-cell inflammation and investigates the dynamics of NADPH/NADP+ for antioxidant defense and the impact on glucose-stimulated insulin secretion. To investigate NADPH/NADP+ redox dynamics in stressed β cells, we used live-cell imaging of the Apollo-NADP+ sensor in mouse pancreatic β cells treated with pro-inflammatory cytokines (hereby referred to as PIC; Tumour Necrosis Factor alpha (TNF-α), Interferon‐gamma (IFN-γ), Interleukin-1beta (IL-1β)) and showed a diminishment in NADP+ reduction. We show a loss or muted glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) in PIC-treated islets using our insulin secretion chip (InsC-Chip), suggesting a loss of glycolytic flux. This response was recovered with an inducible nitric oxide synthase (iNOS) inhibitor, N(G)-Nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) suggesting a role for iNOS induction in the loss of β-cell function. β-cells normally reduce NADP+ via mitochondrial pyruvate cycling. However, inhibitor studies in PIC-treated β-cells showed that NADP+ reduction mainly occurs through the pentose phosphate pathway (PPP) and citrate cycling (supplied by glutamate). Our data also suggested lower NADP+ pools in PIC-stressed β cells, which may be a limiting factor in NADP+ reduction. Lower NADP+ pools suggested diminished nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) in PIC, which we confirmed in PIC-treated INS1 cells. NADP+ pools were recovered with L-NAME (an iNOS inhibitor) and N-acetylcysteine (NAC; NF-κB inhibitor and reactive oxygen species (ROS) scavenger), suggesting their activation in cytokine-induced stress. Based on our findings, β-cells metabolically adapt to pro-inflammatory cytokines with reduced NADP+ availability, diminished redox factors NAD+ and NADP+, and impaired insulin secretion. We propose that this metabolic adaptation to NADP+ reduction could limit glycolytic flux to limit insulin secretion.
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| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
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