Notice bibliographique
Résumé
Hematopoiesis is a dynamic, yet tightly regulated process continuously replenishing populations of cells, including those with immune functions, that circulate in peripheral blood. Aging is associated with changes in hematopoiesis, resulting in altered composition and reduced function of immune cells, increasing risk of disease in the elderly. However, some elderly individuals remain healthy throughout their lifetime, which provides an opportunity to identify mechanisms that maintain healthy hematopoiesis. The underlying genomic architecture and molecular mechanisms that regulate hematopoiesis among the healthy aging population have yet to be studied comprehensively at the population level. Using genetic and functional genomic approaches, I utilized large population cohorts to identify genetic and transcriptomic factors associated with variation in blood aging. First, I investigated the impact of pleiotropic variants on blood and age-related phenotypes because they have the potential to simultaneously increase an individual’s risk for multiple phenotypes and chronic conditions. Out of more than 65,000 candidates, I identified six pleiotropic variants associated with diverse traits including blood cell counts, metabolic and cardiovascular disease, and anthropometric traits. I found that pleiotropic variants are more likely to be coding mutations and are highly deleterious yet remain at relatively common allele frequencies, supporting the mutation accumulation and antagonistic pleiotropy theories of aging. Next, I investigated the genomic architecture and mechanisms associated with variation in blood aging. I selected 400 individuals from the extremities of the age and immune health spectrums and performed single cell RNA sequencing on more than 500 000 cells, together with whole genome sequencing and chromatin profiling on bulk CD45+ cells to reveal genetic, epigenetic, and transcriptional factors underlying healthy immune aging. I show that sex and cell-type specific transcriptional signatures rather than cell composition differentiate individuals with healthy or unhealthy blood. We also identified 2565 cell-type specific expression quantitative trait loci associated with blood health enriched in innate cell types, suggesting a significant portion of the heritable component to blood aging mainly acts through innate cells. My research demonstrates how natural variation in healthy agers can help to uncover mechanisms that prevent or protect dysregulated immune function during aging.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».