Uncovering ‘Cryptic’ Natural Products from Streptomyces Bacteria
Notice bibliographique
Résumé
The Streptomyces bacteria produce natural products that have potent biological activity against other organisms: 60% of our antibiotics are derived from this source. Genome sequencing reveals genes for many more. One view in the field is that these “cryptic” metabolites could serve as badly needed antibiotics for antibiotic resistant infections. However, many of them are produced at too low yields for structural and mechanistic characterization. The top priority is finding broadly applicable approaches to enhancing the yields of these molecules. To address this, I took advantage of a conserved regulator of specialized metabolism to develop a generally applicable tool, called AfsQ1*, that heterologously induces many specialized metabolic genes. Using this technology, I developed two antibiotic discovery screens. First, I identified afsQ1*-induced antibacterial activities and purified the active agents. This led to the discovery of the antibiotic siamycin-I, a potent inhibitor of antibiotic resistant Gram-Positive bacteria. I demonstrated that this compound targets the lipid-II component of cell wall biogenesis, the first of this class of molecules to do so. The second approach used comparative metabolomics to identify afsQ1*-induced novel masses. By NMR I identified a new pepticinnamin analogue, whose family are inhibitors of an eukaryotic post-translational modification called farnesylation. Farnesyl transferase inhibitors were previously investigated (unsuccessfully) as anticancer medicines. I demonstrate, however, that they are candidates for antifungal therapy, because they block morphological switching- a key virulence trait in lower fungi. This work suggests a new paradigm in antifungal therapy. Finally, I dissect an interaction between Lactobacillus reuteri and C. albicans. When co-cultured together C. albicans cannot undergo filamentous growth and I found that this inhibition is molecule-mediated. 1-acetyl β-carboline is the active metabolite isolated from L. reuteri and I found that its production is prevalent throughout the Lactobacillus genera. I also synthesized a new β-carboline analogue for future clinical trials.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».